Письмо-предупреждение № 320-17-29

Нью Хэмпшир Авеню, 10903 г. Силвер-Спринг, штат Мэриленд 20993

Письмо-предупреждение № 320-17-29

10 марта 2017 года
Г-ну Прашанту К. Тевари
Управляющему директору компании USV Private Limited
Арвинд Витал Ганди Чоук, , B.S.D. Marg,
Гованди, г. Мумбаи, 400 088
Индия

Уважаемый господин Тевари,
Управление по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США (FDA) с 1 по 10 июня 2016 года проводило инспекцию производственных мощностей вашей компании по производству лекарственных препаратов, USV Private Limited, расположенной по адресу H-17/H-18, OIDC, Махатма Ганди Удиог Нагар, Дабхел, Даман.

Данное письмо-предупреждение резюмирует существенные нарушения действующих правил надлежащей производственной практики (CGMP) для лекарственных препаратов. См. статьи 210 и 211 раздела 21 CFR (Кодекса федеральных нормативных актов США).

Так как используемые на предприятии методологии, помещения или средства контроля, относящиеся к производству, обработке, упаковке или хранению, не соответствуют CGMP, то производимые Вами лекарственные препараты признаны недоброкачественными (в значении этого термина, указанном в статье 501(a)(2)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 351(a)(2)(B) раздела 21 Кодекса Законов США).

Мы подробно рассмотрели предоставленный Вами ответ от 1 июля 2016 года и подтверждаем получение Вашего ответного письма.

В ходе проведения инспекции наш инспектор выявил, помимо прочего, следующие нарушения:

1. На Вашем предприятии не установлены средства лабораторного контроля, включающие в себя научно обоснованные и грамотные спецификации, стандарты, планы отбора образцов и процедуры тестирования, разработанные таким образом, чтобы обеспечить соответствие компонентов, контейнеров лекарственных препаратов, упаковочных материалов, материалов в процессе обработки, маркировки и лекарственных препаратов соответствующим стандартам подлинности, активности, качества и чистоты (статья 211.160(b) раздела 21 CFR).

Например, в ходе проведения инспекции микробиологической лаборатории Отдела контроля качества, наши инспекторы выявили следующее:

А. Отсутствие роста бактериальных культур на positive для питательных сред, используемых для исследования микробиологических образцов (b)(4). Когда положительный контроль не показывает роста бактерий, результаты исследования не могут быть признаны достоверными, поскольку есть вероятность получения ложноотрицательного результата.

B. Осушение контактного слоя питательной среды, используемой в процессе экологического мониторинга зоны проведения стерильных исследований. Высушенные, треснутые или другим образом поврежденные (b)(4)негативно влияют на стимулирование микробиологического роста и точный подсчет микроорганизмов, что может привести к искусственно заниженному числу микроорганизмов и ложноотрицательным результатам.

Также, судя по всему, вы не проводите стандартную идентификацию (т.е. до уровня  видов) бактериальных и грибковых штаммов, восстановившихся в ходе экологического мониторинга ваших помещений асептической обработки.

C.  Пузырьки воздуха в ходе фильтрации (b)(4)и (b)(4) чашек Петри в 13 из (b)(4)чашек Петри с образцами микробиологических (b)(4) систем. Неполноценное прилегание фильтра (b)(4) и (b)(4) чашки Петри может негативно повлиять на восстановление.

В Вашем ответе указано, что Вы оценили влияние вышеуказанных лабораторных отклонений и считаете, что они несут низкий риск. В ответе не выражена готовность проведения тщательной оценки средств контроля и методов работы вашей микробиологической лаборатории.

2. На предприятии отсутствуют надлежащие письменные процедуры (и персонал не следует им), предназначенные для предотвращения микробиологического загрязнения стерильных лекарственных препаратов, включая валидацию всех асептических операций и процессов стерилизации (статья 211.113(b) раздела 21 CFR).

  В ходе проверки ваших дымовых тестов от 2014 года наши инспекторы приблизительно в 09:53 и в 10:39 наблюдали турбулентные воздушные потоки в зоне класса чистоты ISO 5 на (b)(4) по заполнению флаконов и линии производства укупорочных изделий

В своем ответе Вы заявляете, что провели новые дымовые тесты и эти новые тесты показывают однонаправленный воздушный поток в процессе ручных вмешательств. Однако Ваш ответ не может считаться удовлетворительным, поскольку не была произведена оценка прошлых случаев несовершенных воздушных потоков в дымовых тестах и не были указаны корректирующие действия для разработки процесса с целью устранения этих недостатков. Вы также не предоставили копии документации по последним динамическим дымовым тестам.

Включите в ответ на это письмо детальную ретроспективную оценку дымовых тестов, а также  план корректирующих и предупреждающих действий по устранению всех недостатков.

Для получения вспомогательной информации о том, как выполнить требования CGMP при асептическом производстве стерильных лекарственных препаратов см. руководящие указания FDA, Стерильные лекарственные препараты, изготовленные в процессе асептической обработки — Действующие правила надлежащей производственной практики.

3. На предприятии не осуществлялся соответствующий контроль за компьютерными или другими связанными системами, необходимый для того, чтобы только специально назначенные лица могли вносить изменения в основные протоколы производства и контроля качества, а также другие записи (статья 211.68(b) раздела 21 CFR).

Например, в ходе проверки помещений стерильного производства и микробиологического контроля наши инспекторы обнаружили следующее:

А. Удаление как минимум шести (b)(4) и (b)(4) испытаний из журнала регистрации для двух приборов, используемых для испытания стерильных (b)(4). Ваша система позволила оператору удалить эти файлы. У вас не было процедуры контроля за этой деятельностью или процедуры по созданию резервных файлов. Когда после этого вы проверили журналы регистрации, то выявили в сумме 25 удаленных результатов испытаний для (b)(4). В своем ответе Вы заявили, что производственный персонал теперь имеет доступ только к просмотру и печати электронных файлов. Однако Ваш ответ является неудовлетворительным, поскольку в нем отсутствует подробная информация по осуществлению необходимого контроля за созданием резервных копий, который позволит хранить эти данные надлежащим образом.

B. Отсутствие ограниченного доступа к оборудованию по определению микроорганизмов. К тому же, ограниченный доступ отсутствует и для внешнего жесткого диска, используемого для создания резервных файлов этого оборудования. Все пользователи могли удалять и изменять файлы. В своем ответе Вы взяли на себя обязательство ограничить доступ к системе и внешнему жесткому диску. Однако ответ является неудовлетворительным, поскольку Вы не предоставили ретроспективную оценку риска, связанного с влиянием и объемом неполноценных средств управления системой на Вашем предприятии.

4. На предприятии не обеспечивалось включение в лабораторные записи полных данных, полученных из всех испытаний, которые необходимы для обеспечения соответствия установленным спецификациями и стандартам (статья 211.194(а) раздела 21 CFR).

(b)(4) не прошел испытание на подлинность. Вы приняли положительный результат повторного испытания без проведения какого-либо расследования несоответствующего (OOS) результата.

В своем ответе Вы указали, что пытались провести ретроспективное расследование анализа, проведенного более года назад, и ориентировочно решили, что возможной причиной несоответствующего результата была ошибка аналитика. Также, рекомендацией расследования является замена поляриметра, который показал несоответствующий результат.

В Вашем ответе не указано, что Вы собираетесь повторно пересмотреть полноценность ваших процедур по несоответствию требованиям спецификации. При получении несоответствующего результата критически важным является немедленная инициация лабораторного расследования. Дополнительно, Вы должны предоставить в Отдел контроля качества для анализа протокола серии все данные, полученные в ходе испытаний. Если лаборатория признает несоответствующий результат ложным, то важно приложить к протоколу серии результаты соответствующего расследования. Только научно обоснованное и информативное расследование может оправдать исключение несоответствующего результата из конечного протокола испытаний.

Для получения более подробной информации по надлежащему обращению с несоответствующими результатами испытаний и документации по расследованиям см. руководящие указания FDA, Расследование несоответствующих результатов испытаний для фармацевтического производства.

Восстановление целостности данных

Система качества предприятия не обеспечивает в должной мере точность и целостность данных, которые необходимы для поддержания безопасности, эффективности и качества производимых вами препаратов. Мы знаем, что для проведения аудита своих операций и оказания поддержки в достижении соответствия требованием FDA вы привлекаете консультанта.

Просим в ответном письме предоставить следующее:

А. Всестороннее исследование объема неточностей, допущенных в записях данных и отчетах.

1. B. Текущую оценку риска потенциальных воздействий выявленных нарушений на качество выпускаемых вами лекарственных препаратов. Ваша оценка должна включать в себя анализ рисков для пациентов, связанных с выпуском препаратов, на которые повлияли нарушения целостности данных, а также рисков, вызванных текущими операциями.
2. C. Стратегию управления Вашими предприятиями, включая детали единого корпоративного плана корректирующих и предупреждающих действий.

Для отправки дополнительной информации по восстановлению целостности данных ссылайтесь на письмо-предупреждение № 320-14-03, USV Private Limited, Mumbai.

Повторные нарушения на нескольких производственных площадках

FDA выявило похожие нарушения CGMP на других производственных площадках вашей корпоративной структуры. В феврале 2014 года уже было выпущено письмо-предупреждение № 320-14-03 в отношении компании USV Private Limited, расположенной по адресу Арвинд Витал Ганди Чоук, BSD Marg, Гованди, Мумбаи. Такие повторные нарушения, выявляемые на нескольких производственных площадках, свидетельствуют, что у Вас отсутствует необходимый надзор и контроль за производством лекарственных препаратов.

Администрация Вашего предприятия несет ответственность за полное устранение всех недостатков и постоянное поддержание соответствия требованиям CGMP. Вы должны немедленно и всесторонне оценить производственную деятельность своего предприятия на международном рынке с целью обеспечения соответствия ваших систем, процессов и, безусловно, изготавливаемой продукции, действующим требованиям FDA.

 Заключение

Изложенные в этом письме нарушения не представляют собой исчерпывающий перечень всех нарушений, имеющихся на вашем предприятии. Ответственность за расследование и определение причин всех указанных нарушений с целью предотвращения их повторного появления, а также появления иных нарушений лежит непосредственно на Вас.

Если Вы планируете предпринять действия, которые вероятно приведут к нарушению графиков поставки производимых на Вашем предприятии лекарственных препаратов, то FDA просит Вас незамедлительно сообщить об этом сотрудникам Отдела ограничения поставок лекарственных препаратов CDER по адресу эл. почты drugshortages@fda.hhs.gov, чтобы FDA могло своевременно выработать более эффективный способ работы с Вашим предприятием, призванный как можно быстрее привести операции предприятия в соответствие с законодательством. Обращение в Отдел ограничения поставок лекарственных препаратов также позволит Вам выполнить все обязательства, связанные с уведомлением о приостановке и перебое производственной деятельности согласно статье 356C(b) раздела 21 Кодекса Законов США, и даст возможность FDA как можно быстрее решить, какие действия можно предпринять, чтобы избежать ограничений и защитить здоровье пациентов, нуждающихся в ваших препаратах.

До момента полного устранения всех нарушений и подтверждения нами соответствия Вашего предприятия CGMP, FDA может отказать Вам в одобрении любых новых заявлений на регистрацию или внесении дополнений в материалы регистрационного досье, в которых Ваша компания указана как производитель лекарственных препаратов.

Если нарушения не будут устранены, это может повлечь за собой дальнейший отказ со стороны FDA в получении разрешений на ввоз в США лекарственных препаратов, произведенных на предприятии USV Private Limited, расположенном по адресу H-17/H-18, OIDC, Махатма Ганди Удиог Нагар, Дабхел, Даман, согласно статье 801(а)(3) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 381(a)(3) раздела 21 Кодекса Законов США. В силу того же, препараты могут подлежать отказу во ввозе по причине того, что методы и средства контроля, используемые при их производстве, не соответствуют правилам CGMP в значении, указанном в статье 501(a)(2)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 351(a)(2)(B) раздела 21 Кодекса Законов США.

После получения этого предупреждения, просим Вас в течение 15 рабочих дней направить нам ответ в письменном виде. Укажите, что было проделано после завершения инспекции для устранения выявленных нарушений и предотвращения их повторного появления. Если устранение недостатков в течение 15 рабочих дней не представляется возможным, просим уточнить причину и предложить ваш срок выполнения корректирующих действий.

Пожалуйста, отправьте ответ в электронном виде по адресу CDER-OC-OMQ-Communications@fda.hhs.gov или по почте:

Линнси Рэнн, доктор фармацевтических наук,
Инспектор по оценке соответствия
Управления по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США
Уайт Оак строение 51, комната 4359
Нью Хэмпшир Авеню, 10903
г. Силвер-Спринг, штат Мэриленд 20993
США

В Вашем ответе просьба указать присвоенный код FEI 3004086192.

С уважением,
/Подпись/
Томас Дж. Косгроув, доктор юриспруденции, Директор Отдела по качеству производства,
Отдел по оценке соответствия,
Центр оценки и научных исследований лекарственных препаратов