Вы не провели необходимое расследование выявленного при наполнении средами загрязнения на ваших линиях асептического производства. Например, процесс наполнения средами (b)(4), выполняемый с 14 по 16 ноября 2015 года в закрытой линии производства препаратов парентерального введения малой дозировки с применением барьера ограниченного доступа в (b)(4), выявил 31 загрязненную единицу. Кроме того, наполнение средами для других линий наполнения Вашего предприятия выявило один или более загрязнитель.

Вы связали загрязнения, выявленные в процессе наполнения средами, с нарушением разными операторами асептических технологий. Различные нарушения были обнаружены при установке, наполнении и замене наполняющего резервуара. Однако проведенные вами расследования были неполными. Например, вы не определили конкретные микроорганизмы, найденные в загрязненных единицах. Вы обязаны определять конкретные микроорганизмы, найденные в наполненных средами единицах, для того, чтобы понимать потенциальные источники и масштаб загрязнения.

Инспектор FDA выявили, что лекарственные препараты, которые должны быть стерильными, по факту изготавливались, упаковывались или хранились в антисанитарных условиях, что могло привести к их загрязнению или нанести вред здоровью, вследствие чего лекарственные препараты признаются недоброкачественными в соответствии со статьей 501(a)(2)(A) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах». Например, инспектор отметил, что в производственной документации указано о производстве стерильных лекарственных препаратов с использованием исходных растворов, прошедших стерилизующую фильтрацию в (b)(4), находящемся в неклассифицированной зоне, которыми затем заполняли ампулы с готовым лекарственным препаратом без прохождения дополнительной стерилизации.

2) На предприятии не установлены надлежащим образом процедуры по получению, рассмотрению и оценке жалоб официально назначенным отделом, как того требует статья 820.198(а) раздела 21 CFR. В частности, предприятие не следовало процедуре «Программа работы с жалобами или отзывами по продукции» (SP1051) по 4 из 4 полученных с 11 января 2017 года жалобам; каждая из этих четырех жалоб касалась дефекта или несоответствия спецификации. Например:

А. Для этих четырех жалоб, которые согласно отчету были получены в устном виде (этап (b)(4)), не был заполнен «Бланк протокола для отзыва клиента».

B. Жалобы не были заведены в систему корректирующих действий (этапы (b)(4)).

C. Жалобы были классифицированы как «безвредные», что означает тип жалоб, которые не нужно заносить в отчеты за отсутствием обвинения в выявленном дефекте ((b)(4)); все эти жалобы касались какого-либо дефекта или несоответствия спецификации.

D. Нет документального подтверждения факта рассмотрения и одобрения отделом контроля качества ответов на жалобы или объективного доказательства донесения жалоб до ответственных лиц, или что персонал отдела контроля качества определил, что показатель безопасности для пациента относительно клиента или жалобы находится на приемлемом уровне (этапы (b)(4)).

На предприятии отсутствуют протоколы по сериям всех лекарственных препаратов, произведенных с мая 2015 года по февраль 2017 года. Вы не документировали существенные факты, связанные с производством, касающиеся в том числе персонала, дат, оборудования, подлинности исходных материалов и маркировки по каждой серии. Мы знаем о том, что в ходе проведения инспекции вы создали шаблон протокола серии для лекарственного препарата Lidocaine Carbomer Free Gel. Однако этот шаблон протокола серии не содержал информации об операциях по обработке, наполнению и упаковке. Эта информация необходима для того, чтобы определить соблюдение и воспроизводимость производственного процесса.
…
Ваше предприятие производит лекарственные препараты на кухне. Для перемешивания ингредиентов вы используете кухонные предметы домашнего обихода и кухонную посуду, включая стальной чайник, блендер (b)(4) и кухонную лопатку. Наш инспектор обнаружил такие условия и методы работы, которые увеличивают риск загрязнения ваших лекарственных препаратов опасными и антисанитарными веществами. Например, в ходе производства было открыто окно для вентиляции. Также вы хранили оборудование для очистки рядом с ингредиентами для приготовления препаратов без надлежащего контроля за предотвращением загрязнения.

На такие безрецептурные лекарственные препараты, как мазь Sofskin Vaporizing Chest Rub, предназначенные для применения в качестве назального деконгестанта средства против кашля, распространяется действие Финальной монографии по лекарственным препаратам против простуды, кашля, аллергии, бронхолитическим и противоастматическим средствам медицинского применения, отпускаемым без рецепта (финальная монография по средствам против кашля и простуды). См. Часть 341 раздела 21 CFR. Мазь Sofskin Vaporizing Chest Rub должна соответствовать требованиям по составу и маркировке, описанным в финальной монографии по средствам против кашля и простуды, которые применяются как к назальным деконгестантам, так и к средствам против кашля. Однако состав и маркировка продукта не соответствуют этой финальной монографии по нижеуказанным причинам.

Мазь Sofskin Vaporizing Chest Rub показана для применения, в том числе, в качестве назального деконгестанта. Однако указанные на этикетке действующие вещества – ментол, камфора и масло эвкалипта – не сопоставимы с действующими веществами для лекарственных препаратов с действием назального деконгестанта, как указано в финальной монографии по средствам против кашля и простуды. См. статью 341.20 раздела 21 CFR.

В ходе инспекционной проверки инспекторы FDA обнаружили, что лекарственные препараты, изготавливаемые вашим предприятием, не соответствовали условиям статьи 503А. Например, инспекторы отметили, что предприятие занималось приготовлением лекарственных препаратов с использованием GHRP-6. Лекарственные препараты, приготовленные с использованием GHRP-6, не попадают под исключения, предусмотренные статьей 503А, поскольку релизинг-пептиды гормона роста GHRP-6 не регулируются применимыми монографиями Фармакопеи США или Национального Формуляра, не являются компонентом одобренного FDA лекарственного препарата для медицинского применения и не указаны в перечне нерасфасованных субстанций из статьи 503А. 2

Таким образом, вы занимались приготовлением лекарственных препаратов (являющихся лекарственными препаратами, не соответствующими требованиям), которые не соответствуют условиям статьи 503А и не подпадают под действие исключений из требований FDA по одобрению, указанному в статье 505 Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», требования статьи 502(f)(1) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах» по нанесению на этикетку необходимых указаний по применению, а также требования по соблюдению действующих правил надлежащей производственной практики, предусмотренных статьей 501(a)(2)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах».

Ниже представлены конкретные примеры выявленных нарушений.

Данное письмо-предупреждение резюмирует существенные нарушения действующих правил надлежащей производственной практики (CGMP) для лекарственных препаратов. См. статьи 210 и 211 раздела 21 CFR (Кодекса федеральных нормативных актов США).

Так как на Вашем предприятии используемые методологии, помещения или средства контроля, относящиеся к производству, обработке, упаковке или хранению, не соответствуют CGMP, то производимые Вами лекарственные препараты признаны недоброкачественными (в значении этого термина, указанном в статье 501(a)(2)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 351(a)(2)(B) раздела 21 Кодекса Законов США).

На предприятии не установлены и не зафиксированы документально такие характеристики методов испытаний, как точность, чувствительность, специфичность и воспроизводимость (статья 211.165(e) раздела 21 CFR).

Так как на Вашем предприятии используемые методологии, помещения или средства контроля, относящиеся к производству, обработке, упаковке или хранению, не соответствуют CGMP, то производимые Вами лекарственные препараты признаны недоброкачественными (в значении этого термина, указанном в статье 501(a)(2)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 351(a)(2)(B) раздела 21 Кодекса Законов США).

Мы подробно рассмотрели предоставленный Вами ответ от 12 июля 2017 года.

Ваш ответ является неудовлетворительным. Несмотря на то, что Вы взяли на себя обязательство исправить выявленные нарушения, в ответе отсутствует подробная информация. Вы также не провели надлежащую оценку своих поставщиков.

Из четырех включенных в исследование субъектов на Вашей клинической базе, трое из субъектов не соответствовали данному требованию. В частности, Вы включили в исследование субъекты с постбронходилатационным показателем ОФВ-1 (объем форсированного выдоха) в интервале между 50% и 80% от расчетного нормального значения, хотя у них не было задокументированного факта как минимум 2 обострений (b)(4) средней степени или 1 обострения (b)(4) тяжелой степени в течение предыдущих 12 месяцев.
…
Недостаток контроля и надзора за клиническими исследованиями вызывает большие опасения за адекватность вашей защиты субъектов исследований, включенных в упомянутое выше исследование на вашей базе, а также опасения за целостность данных, генерируемых на вашей базе.

Включение в исследование субъектов, не отвечающих критериям отбора, и неосуществление необходимых согласно протоколу процедур, включая рентген грудной клетки, ставят под угрозу безопасность и  качество жизни субъектов, а также вызывает опасения по поводу достоверности и целостности данных, собранных на вашей базе. Особую озабоченность вызывает тот факт, что три из четырех субъектов были включены в вышеуказанное исследование на вашей базе, хотя не соответствовали критериям для включения в протокол.

Хранение исходных материалов в условиях, не обеспечивающих их защиту от загрязнения и минимизацию физического износа, в соответствии со статьей 110.80(а)(1) раздела 21 CFR.
В частности, концентраты фруктовых соков, мякоть, смеси и корзины, в которых находятся контейнеры с плодово-ягодными напитками, подлежали хранению напротив стены в малой холодильной камере, расположенной  в переднем помещении предприятия. Кроме того, большая холодильная камера на предприятии была забита, и потому мы не смогли проверить хранящиеся там контейнеры в ходе текущей инспекции. Таким образом, мы наблюдали условия хранения, не обеспечивающие надлежащую очистку помещений для хранения. Это наблюдение является повторным, и было ранее выявлено при инспекциях в 2011 и 2009 годах.

Наше рассмотрение предложенных в ответе от 2 июня 2017 года корректирующих действий привело к признанию их неудовлетворительными, поскольку они не разъясняют корректирующие и предупреждающие действия, осуществленные вашим предприятием в целью исправления указанных недостатков хранения исходных материалов для защиты против загрязнения.

В ходе инспекционной проверки инспекторы FDA обнаружили, что лекарственные препараты, изготавливаемые вашим предприятием, не соответствовали условиям статьи 503А. Например, инспекторы отметили, что предприятие не получало действующих рецептов для специально определенных групп пациентов на часть изготавливаемых вами лекарственных препаратов.

Таким образом, вы занимались приготовлением лекарственных препаратов (в совокупности «лекарственных препаратов, не соответствующих требованиям»), не соответствующих условиям статьи 503А и не подпадающих под действие исключений из требования FDA по одобрению, указанному в статье 505 Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», требования, предусмотренного статьей 502(f)(1) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах» по нанесению на этикетку необходимых указаний по применению, а также требования по соблюдению действующих правил надлежащей производственной практики (CGMP), предусмотренных статьей 501(a)(2)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах».

а. Этикетки ваших продуктов Аллер Из, Остео-Джест и Арт-Суппорт перечисляют некоторые (b)(2)- и (b)(3)- ингредиенты в неправильном порядке и (или) не в соответствии с общепринятыми наименованиями согласно статьям 101.36 и 101.9(с) раздела 21 CFR. Например, наименования Витамин Д-3, Витамин К-1, Гамма-линоленовая кислота, Сульфат глюкозамина
(стабилизированный 2KCL) не являются общепринятыми наименованиями (b)(2)- и (b)(3)- ингредиентов.

b. Этикетки ваших продуктов Аллер Из и Остео-Джест перечисляют Опти-Цинк и MCH-Cal™ Микрокристаллический гидроксиапатит (в указанном порядке) и эти наименования не являются общепринятыми для ингредиентов. Исходные ингредиенты в составе ингредиентов пищевых добавок должны быть указаны по своему общепринятому наименованию либо в разделе «Дополнительная информация», либо в перечне ингредиентов. Перечисление исходных ингредиентов должно соответствовать статье 101.36(d) раздела 21 CFR.

c. Этикетки ваших продуктов Аллер Из и Остео-Джест не разделяют жирной чертой (b)(2)- и (b)(3)- ингредиенты пищевых добавок, как того требует статья 101.36(e)(6) раздела 21 CFR.

Вы не проводили испытания всех серий лекарственных препаратов по содержанию действующих веществ до их выпуска. Также отсутствует контроль по показателю «Микробиологическая чистота» (например, общая численность, недопустимые микроорганизмы) для каждой серии выпускаемого лекарственного препарата. Должностные лица вашего предприятия сообщили, что клиенты требуют проведения только лишь микробиологических испытаний (b)(4). Ввиду того, что на предприятии эти испытания не проводятся, есть основания считать недостаточной гарантию безопасности и надлежащего санитарного состояния поставляемых препаратов.

Настоящим уведомляем Вас о том, что в апреле 2017 года Управление по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США (FDA) рассмотрело сайт Вашей компании по адресу http://www.skin2spirit.com/ и выявило факт принятия Вами заказов на такую продукцию, как Крем для тела с маслом ши, Магниевое масло, Органический крем для кожи вокруг глаз с кофеином, Совершенная антивозрастная сыворотка с гиалуроновой кислотой, Биологически чистое органическое средство для умывания лица с розовым грейпфрутом для лечения акне, Биологически чистый органический тоник для умывания лица с розовым грейпфрутом и Органический крем для лица с кокосом и розой.
….
Ваша продукция в целом не может быть признана безопасной и эффективной для вышеупомянутых целей, и потому подпадает под категорию «новых лекарственных препаратов» в соответствии со статьей 201(p) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах» [§ 321(p) раздела 21 Кодекса Законов США]. Новые лекарственные препараты не могут легально использоваться или поставляться для продажи на рынке без получения одобрения FDA в соответствии со статьями 301(d) и 505(a) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах» [§§ 331(d) и 355(a) раздела 21 Кодекса Законов США]. FDA одобряет новые лекарственные препараты, опираясь на научные данные и информацию, подтверждающую, что лекарственный препарат является безопасным и эффективным.

Мы рассмотрели Ваш ответ на выданное предписание FDA по Форме 483. Ваше предприятие решило принять в связи с антисанитарными условиями, отмеченными в Форме FDA 483, такие меры, как прекращение с 10 ноября 2016 года производства лекарственных форм с использованием порошкового пенициллина и (или) связанных бета-лактамных ингредиентов. Данная мера нас полностью устраивает, и мы проведем проверку относительно выполнения этого обещания в ходе следующей инспекционной проверки.

Пожалуйста, обратите внимание, что статья 501(a)(2)(A) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах» [§351(a)(2)(A) раздела 21 Кодекса Законов США], касающаяся антисанитарных условий, применяется независимо от того, соответствуют ли приготовляемые вами лекарственные препараты условиям статьи 503А [§ 353(a) раздела 21 Кодекса Законов США].