 |
Центр по контролю медицинских приборов и радиационной безопасности (Подразделение 2)
Виндерли Плейс, 555, оф. 200,г. Мейтланд,
штат Флорида, 32751 |
Письмо-предупреждение CMS №535013
21 августа 2017 года
Г-ну Гэри Л. Свонсону,
Президенту компании Preservation Solutions, Inc.
Проктор Драйв, 1099,
г. Элкхорн, штат Винсконсин, 53121
Уважаемый господин Свонсон,
С 21 апреля по 19 мая 2017 г. инспекторы Управления по пищевым продуктам и лекарственным средствам США (FDA) проводили инспекцию производственных мощностей вашей компании, расположенной в г. Элкхорн, штат Винсконсин, и установили, что на предприятии производятся консервирующие растворы, применяемые в трансплантологии. В соответствии со статьей 201(h) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», § 321(h) раздела 21 Кодекса Законов США, эта продукция относится к категории медицинских изделий, поскольку предназначена для использования в диагностике заболеваний и других патологический состояний, для лечения, ослабления боли, ухода или профилактики заболеваний, а также для оказания влияния на структуру или любую функцию тела.
В ходе инспекции было установлено, что эти изделия являются недоброкачественными на основании статьи 501(h) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», § 321(h) раздела 21 Кодекса Законов США, поскольку методы, производственные сооружения или средства управления, используемые для производства, упаковки, хранения и установки, не соответствуют действующим правилам надлежащей производственной практики и системы стандартов качества, указанным в разделе 21 части 820 Свода федеральных нормативных актов (CFR). Копии Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах» и соответствующих положений FDA можно найти по ссылкам на странице FDA по адресу www.fda.gov.
Мы подтверждаем получение вашего ответа на Форму FDA 483, Перечень результатов инспекции от 12 июня 2017 года, и представляем ниже наше заключение. Нарушения включают, помимо прочего, следующее:
(1) Отсутствие необходимой валидации, в соответствии с установленными процедурами, процесса, результаты которого не могут быть в полной мере оценены в ходе последующей инспекции или испытания, как того требует статья 820.75(а) раздела 21 CFR. В частности, валидация наполнения питательными средами, испытания стабильности, оборудования, чистых помещений и процессов либо не проведена, либо не соответствует письменным протоколам (процедурам) валидации, и не представляет собой подтверждение выполнения требований. Например:
A. Для наполнения питательными средами не был надлежащим образом составлен «Протокол наполнения для валидации асептического процесса – пакеты по 0,5 л, 1 л и 2 л (PS509), которому на предприятии якобы следуют, согласно руководящих указаний «Стерильные лекарственные препараты, приготовленные с применением процесса асептической обработки». Например:
I.Вы не определили следующее:
- Плановые и внеплановые вмешательства;
- Факторы, связанные с наиболее продолжительным разрешенным запуском линии обработки, что может повлечь за собой риск загрязнения;
- Нормальное время наполнения или длительность операций асептической обработки, вследствие чего неизвестно, отражает ли наполнение средами нормальную или наиболее неблагоприятную производственную деятельность;
- Численность персонала, имеющего допуск в чистое помещение, количество пересменок и деятельность, которая будет выполняться;
- Установленный механизм отслеживания всего персонала, имеющего доступ к специальным помещениям асептической обработки в ходе производства для гарантии их (b)(4) в соответствии с вашим протоколом; и
- Производительность производственного участка.
II.Тест на эффективность HEPA-фильтра, находящегося в чистых помещениях, не является обязательным для проведения в соответствии с упомянутым руководством.
B.Валидация наполнения средами № FVK092016, проведенная 20 сентября 2016 года в зоне 3 чистого помещения, не содержит объективного обоснования того, что требования к плану исследования или протоколу валидации были соблюдены. Например: расчеты по наполнению питательными средами не были рассмотрены Отделом контроля качества до начала проведения наполнения средами, как это необходимо; и время начала и окончания, относящееся к (b)(4), не зафиксировано в «(b)(4)Аналитической карте».
С. В «ускоренном испытании на старение (b)(4) двухлетней эквивалентности», проведенном для обоснования двухлетнего срока хранения раствора холодного хранения, применяемого в трансплантологии, в пакетах объемом 2 литра, отсутствует следующее:
I. Обоснование для изменения в спецификации осмотической концентрации раствора с (b)(4)до(b)(4); исходный результат от 18 января 2010 года составлял (b)(4) миллиосмоль/кг.
II. Обоснование для принятия не соответствующих спецификации результатов измерения температуры и (или) относительной влажности, полученных 20 апреля 2010 года, 3 апреля 2010 года, с 11 по 13 апреля 2010 года, 24 мая 2010 года, 25 мая 2010 года, 31 мая 2010 года и 27 июня 2010 года.
III. Обоснование для принятия результатов обследования (b)(4) от 26 января 2011 года для (b)(4) и (b)(4) пакетов, которые не соответствовали критериям приемлемости для фактических результатов (b)(4), в которых растворы указаны как (b)(4).
IV. Рассмотрение и одобрение от компании Preservation Solutions, Inc.
D. В «Испытании стабильности (b)(4) раствора холодного хранения CoStorSol» для хранения в режиме реального времени, отсутствует следующее:
I. Обоснование для принятия(b)(4)не соответствующих (b)(4) протоколов по результатам измерения температуры и относительной влажности, которые не соответствовали спецификации (b)(4).
II. Рассмотрение и одобрение от компании Preservation Solutions, Inc.
E. Для квалификации оборудования:
I. Не соблюдается процедура «Программа квалификации оборудования» (SP1077). Этап (b)(4) требует следующего: перед проведением квалификации монтажа необходимо провести квалификацию оборудования проекта (квалификацию проекта); и квалификация эксплуатации будет проводиться на регулярной основе на протяжении всего жизненного цикла оборудования, как это установлено начальником отдела. Однако нет доказательств проведения квалификации оборудования проекта или квалификации эксплуатации для насосов, весов и укупорочных машин, используемых в производстве консервирующих растворов для трансплантации органов.
II. В «Протоколе квалификации монтажа» нет данных, указывающих на соблюдение требований к оборудованию, включая условия окружающей среды, для (b)(4) насоса (идентификационный номер (b)(4)), укупорочной машины (b)(4) (идентификационный номер (b)(4)) и весов (b)(4) (идентификационный номер (b)(4)). Дополнительно, для насоса и укупорочной машины не определены требования к окружающей среде, установленные производителем. Протоколы были одобрены без обнаружения этих отклонений.
F. Несоответствие допустимым пределам, указанным в «Протоколе для валидации чистого помещения» (PS513), этап (b)(4), поскольку:
I. Испытание (b)(4): отсутствует доказательство проведения (b)(4) испытания с (b)(4).
II. Не представлены объективные доказательства того, что чистые помещения обеспечивали (b)(4) в соответствии с ISO 14644-3, указанном в стандартной операционной процедуре PS.
III. «Процедуры очистки чистых помещений» (SP1068) разрешает осуществление «частичной» очистки, включающей в себя (b)(4). Однако такой вид очистки не был валидирован с целью определения его адекватности или приемлемости.
Мы рассмотрели Ваш ответ и признали его неудовлетворительным. В своем ответе Вы заявляете, что PS509 будет обновлен и включит в себя конкретные определения или перечни недостатков, указанных выше в п. 1.A.i.1 — 6; однако Вы не предоставили для рассмотрения обновленную процедуру. Кроме того, Вы не описываете или не принимаете на себя обязательство осуществить системные корректирующие действия, такие как проверка всех валидационных процедур, протоколов и отчетов с целью обеспечения отсутствия дополнительных нарушений.
(2) На предприятии не установлены надлежащим образом процедуры по получению, рассмотрению и оценке претензий официально назначенным отделом, как того требует статья 820.198(а) раздела 21 CFR. В частности, предприятие не следовало процедуре «Программа работы с претензиями или отзывами продукции» (SP1051) по 4 из 4 полученных с 11 января 2017 года претензиям; каждая из этих четырех претензий касалась дефекта продукции или несоответствия спецификации. Например:
А. Для этих четырех претензий, которые согласно отчету были получены в устном виде (этап (b)(4)), не был заполнен «Бланк протокола обратной связи с клиентом».
B. Претензии не были зарегистрированы в системе корректирующих действий (этапы (b)(4)).
C. Претензии были классифицированы как «безвредные», что означает тип претензий, которые не нужно заносить в отчеты за отсутствием обвинения в выявленном дефекте ((b)(4)); все эти претензии касались какого-либо дефекта или несоответствия спецификации.
D. Нет документального подтверждения факта рассмотрения и одобрения Отделом контроля качества ответов на претензии или объективного доказательства донесения претензий до ответственных лиц, или что должностные лица Отдела контроля качества определили, что показатель безопасности для пациента относительно клиента или претензии находится на приемлемом уровне (этапы (b)(4)).
Мы рассмотрели Ваш ответ и признали его неудовлетворительным. Несмотря на то, что предприятие согласилось «завести» все четыре претензии, выявленные в ходе проверки, в свою систему корректирующих действий, как описано в вашей процедуре, Вы не указали, будет ли проведена ретроспективная проверка с целью обеспечения правильного ввода других претензий в систему корректирующих действий для их рассмотрения и оценки.
(3) На предприятии не установлены надлежащим образом процедуры по управлению условиями окружающей среды, как того требует статья 820.70(с) раздела 21 CFR. В частности, предприятие не соблюдает требования, описанные в «Методы проведения асептических операций в чистом помещении» (SP1044). Этап (b)(4) гласит: «Существуют строгие средства управления окружающей средой, которые должны выполняться в чистых помещениях, используемых для асептического производства: все поверхности внутри чистого помещения должны быть стерилизованы перед использованием, а такие факторы окружающей среды, как скорость движения потока воздуха и давление, нежизнеспособные частицы, температура, влажность и присутствие микроорганизмов, должны контролироваться». Например:
А. Не контролируется влажность в чистых помещениях.
B. Перепад давления в чистых помещениях часто не контролировался; давление проверяется (b)(4).
Кроме того, 9 мая 2016 года было установлено давление в чистом помещении (b)(4), 12 мая 2016 года — (b)(4) , а 18 мая 2016 года (b)(4) . Спецификация устанавливает давление (b)(4) и (b)(4). Эти не соответствующие спецификации результаты не были выявлены вами во время оценки протоколов.
Мы рассмотрели Ваш ответ и признали его неудовлетворительным. Мы хотим отметить, что Ваш ответ на не соответствующие спецификации результаты по данным о давлении, полученным 9, 12 и 18 мая 2016 года, не содержит объяснения, почему эти результаты не были выявлены во время рассмотрения документов. Дополнительно, Вы не предоставили ответ по поводу условий хранения на Вашем предприятии конечной продукции, которое осуществляется до момента установления валидированных систем мониторинга влажности.
(4) На предприятии не установлены надлежащим образом процедуры приемки поступающей продукции, как того требует статья 820.80(b) раздела 21 CFR. Например:
А. На предприятии не следуют «Процедуре обеспечения качества при приемке и обработке химических веществ, используемых в производстве – Предельные условия испытаний на определение химических компонентов» (PS410), поскольку требуемые анализы и (или) предельные условия испытаний не соблюдаются по многим химическим веществам. «Процедура по количеству исходных материалов» (SP1038) и связанная с ней форма, описывающая необходимые к соблюдению требования, часто отличается от процедурного требования PS410. Эта форма используется персоналом, получающим и принимающим материалы. См. ниже таблицу с примерами вышеописанных отклонений, обнаруженных в ходе проведения инспекции.
| Химическое вещество |
Стандартная операционная процедура PS410 «Требуемые анализы и предельные условия” |
Спецификация“Форма по количеству исходных материалов» |
Полученная серия и не соблюдаемая спецификация |
| Аллопуринол |
(b)(4) |
(b)(4) |
(b)(4) |
| Глутатион |
(b)(4) |
(b)(4) |
(b)(4) |
| Viastarch |
(b)(4) |
(b)(4) |
(b)(4) |
| Лактобионовая кислота |
(b)(4) |
(b)(4) |
(b)(4) |
| Раффиноза |
(b)(4) |
(b)(4) |
(b)(4) |
| Гидроксид калия 10.0н |
(b)(4) |
(b)(4) |
(b)(4) |
B. В процедуре PS410 отсутствуют спецификации на воду для инъекций, используемой в производстве консервирующих растворов для трансплантации органов.
Мы рассмотрели Ваш ответ и признали его неудовлетворительным. Вы взяли на себя обязательство обновить свои процедуры с целью обеспечения выявления и устранения любых несоответствий. Однако Вами не предоставлены обновленные процедуры для рассмотрения. Дополнительно, мы поддерживаем Ваше желание обновить спецификации по воде для инъекций, чтобы привести их в соответствие Фармакопее США и Европейской Фармакопее; однако в Вашем ответе ничего не сказано о дополнительных испытаниях, кроме рассмотрения протоколов испытаний от поставщика, которые вы провели, чтобы обеспечить соответствие закупленной воды для инъекций этим спецификациям.
(5) На предприятии не установлены надлежащим образом процедуры по корректирующим и предупреждающим действиям, как того требует статья 820.100(а) раздела 21 CFR. Например:
А. На предприятии не составлен «Отчет об устранении нарушений» с целью расследования существующих или потенциальных несоответствий и не предприняты корректирующие действия, необходимые в соответствии с «Корректирующими и предупреждающими действиями» (SP1015), этап (b)(4). В процедуре указано, что «Отчет об устранении нарушений» будет составлен при следующих условиях: получение претензий от клиента, отклонение материала в процессе производства, отклонение готовой продукции и при выявлении других связанных с продукцией несоответствий.
I. Отсутствует «Отчет об устранении нарушений» для претензий 69, 70, 71 и 72.
II. Отсутствует «Отчет об устранении нарушений» для следующих отклонений процесса:
(b)(4).
(b)(4).
(b)(4).
(b)(4).
B. Этап (b)(4) гласит «предупреждающее действие будет определяться путем использования отслеживания и отслеживания тенденций данных по качеству, включая потенциальные несоответствия и их причины». Отсутствует подтверждение включения «ведомости несоответствия окружающей среды» как составной части данных о трендах.
C.Неблагоприятные данные о трендах не несут необходимой информации, такой как тип или размер изделия, персонал или смена, при которой осуществлялась деятельность по грамотному определению потенциальных трендов.
Мы рассмотрели Ваш ответ и признали его неудовлетворительным. Несмотря на то, что предприятие приняло меры по каждому выявленному нарушению, Вы не описываете и не берете на себя обязательство выполнять какие-либо системные корректирующие действия или ретроспективный анализ своей системы корректирующих и предупреждающих действий, чтобы убедиться в отсутствии дополнительных нарушений.
Ваше предприятие должно предпринять незамедлительные меры для устранения изложенных в этом письме нарушений. Если нарушения не будут устранены, это может повлечь за собой наложение FDA регуляторных санкций без дополнительного предупреждения. К таким санкциям относятся, помимо прочего, конфискация, судебные запреты и гражданско-правовые денежные взыскания. Также, федеральные органы могут быть проинформированы о выпуске писем-предупреждений по приборам, и они могут принять эту информацию во внимание при принятии решения о заключении контрактов. Дополнительно, заявления на предпродажное разрешение по приборам Класса III, с которыми объективно связаны нарушения Системы стандартов качества, не будут одобрены до момента исправления нарушений.
После получения этого предупреждения, просим Вас в течение 15 рабочих дней направить нам ответ в письменном виде, в который включить информацию обо всех предпринятых мерах для исправления выявленных нарушений, а также разъяснение по поводу того, каким образом Вы планируете предотвращать повторное появление этих или похожих нарушений. Предоставьте документацию по предпринятым исправлениям и (или) корректирующим действиям (которые должны решать системные проблемы). Если запланированные исправления и (или) корректирующие действия будут осуществляться в долгосрочной перспективе, то предоставьте график выполнения таких действий. Если устранение недостатков или осуществление корректирующих действий в течение 15 рабочих дней не представляется возможным, пожалуйста, уточните причину и предложите ваш срок выполнения корректирующих действий. Ваш ответ должен быть исчерпывающим и учитывать все нарушения, перечисленные в этом письме-предупреждении.
При наличии вопросов по содержимому этого письма просьба обращаться к инспектору по обеспечению соответствия Мелиссе Мичурски по телефону 612-758-7185 или эл. почте melisssa.michurski@fda.hhs.gov. Пожалуйста, направляйте свой ответ в электронном виде Кимберли Левандовски-Уолкеру, Исполняющему обязанности директора отделения по обеспечению соответствия, по эл. адресу oradevices2firmresponse@fda.hhs.gov.
В этом письме не перечислены все выявленные на вашем предприятии нарушения. Вы несете ответственность за обеспечение соответствия применимым положениям и нормативным требованиям, регулируемым FDA. Конкретные нарушения, указанные в письме и в Форме FDA 483 «Результаты инспекции» выпущенной по окончании инспекции, могут сигнализировать о серьезных нарушениях в Вашей производственной системе и системе качества вашего предприятия. Соответственно, Ваше предприятие должно расследовать и определять причины нарушений, принимать незамедлительные меры по устранению всех нарушений и приведению продукции в соответствие с нормативными требованиями.
С уважением,
/подпись/ Блейк Бевилл, магистр наук,
И.О. Директора управления разработки программ
Центр по контролю над медицинскими приборами и радиационной безопасностью,
Подразделение 2 — Центральное
