Письмо-предупреждение №320-17-45

Нью Хэмпшир Авеню, 10903 г. Силвер-Спринг, штат Мэриленд 20993

Письмо-предупреждение № 320-17-45

2 августа 2017 года
Г-же Мишель Бойсверт,
Главному исполнительному директору компании Homeolab USA Inc.
(входящей в головную компанию Homeocan Inc.)
бульвар Дел Ассемпсьон, 3025
г. Монреаль, Квебек, Канада, H1N 2H2

Уважаемая госпожа Бойсверт, 
Управление по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США (FDA) с 9 по 13 января 2017 года проводило инспекцию производственных мощностей вашей компании по производству лекарственных препаратов, Homeolab USA Inc. (входящей в головную компанию Homeocan Inc.), расположенной по адресу бульвар Дел Ассемпсьон, 3025, г. Монреаль, Квебек.

Данное письмо-предупреждение резюмирует существенные нарушения действующих правил надлежащей производственной практики (CGMP) для лекарственных препаратов. См. статьи 210 и 211 раздела 21 CFR (Кодекса федеральных нормативных актов США).

Так как на Вашем предприятии используемые методологии, помещения или средства контроля, относящиеся к производству, обработке, упаковке или хранению, не соответствуют CGMP, то производимые Вами лекарственные препараты признаны недоброкачественными (в значении этого термина, указанном в статье 501(a)(2)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 351(a)(2)(B) раздела 21 Кодекса Законов США).

Мы подробно рассмотрели предоставленный Вами ответ от 26 января 2017 года и подтверждаем получение Вашего ответного письма.

В ходе проведения инспекции наш инспектор выявил, помимо прочего, следующие нарушения:

1. Ваше предприятие не установило надлежащие контрольные процедуры (а также не следовало им), предназначенные для мониторинга результатов и для валидации работы тех производственных процессов, которые могут повлечь за собой вариабельность характеристик промежуточных материалов и лекарственных препаратов (статья 211.110(а) раздела 21 CFR).

Ваше предприятие выпустило множественные партии гомеопатических порошковых смесей, не проведя предварительно валидацию производственного процесса. Вы производите (b)(4) гомеопатические промежуточные композиции порошковых смесей, которые отправляете в Raritan Pharmaceuticals Inc. (Raritan), предприятие-изготовитель по контракту, с целью дальнейшего производства готовых гомеопатических лекарственных препаратов для рынка США. Некоторые из композиций порошковых смесей произведены из ингредиентов, имеющих возможные токсические воздействия. Например, таблетки, применяемые при прорезывании зубов у детей (Infants’ Teething Tablet (b)(4)) содержат белладонну. Компания Raritan использует данную композицию порошковой смеси для производства готовых лекарственных препаратов для грудничков и детей – слабозащищенным от токсического воздействия белладонны категориям граждан. Вы отгрузили на рынок США (b)(4) партии (b)(4) Infants’ Teething Tablet (b)(4), не проведя оценку надежности и воспроизводимости Вашего производственного процесса.

Ваши операторы используют (b)(4), от природы вариабельный процесс, для (b)(4) производства промежуточных порошковых смесей, включая изготовленные с применением токсических ингредиентов. Вы не проводили испытания промежуточных порошковых смесей на предмет качества их смешивания с целью обеспечения единообразия и однородности, прежде чем произвести их выпуск и отгрузку Вашему контрактному производителю, компании Raritan.

FDA отобрало образцы ваших промежуточных препаратов ((b)(4) партия (b)(4)) в ходе инспекции компании Raritan в сентябре-октябре 2016 года. Проведенный FDA анализ показывает, что ваши промежуточные препараты не были однородны в своем составе.

Компания Raritan использовала ваши порошковые смеси для контрактного производства недоброкачественных лекарственных препаратов, которые вы направляли на продажу для применения грудничками и детьми в США. FDA провело анализ готовых лекарственных препаратов, изготовленных из ваших промежуточных смесей, и выявило, что они также не гомогенизированы. Мы подтверждаем, что таблетки, применяемые при прорезывании зубов, изготовленные из ваших неоднородных порошковых смесей, были отозваны.

Также хотелось бы отметить, что при проведении инспекции на Вашем предприятии, нам был предоставлен отчет о валидации, составленный спустя 2 недели после того, как мы связались с Вами по поводу предстоящей инспекции. Однако валидация ваших процессов не учитывает надлежащим образом потенциальные источники вариабельности критических параметров, которые необходимо отслеживать и контролировать для производства однородных и качественных препаратов. Например:

• Вы не валидировали однородность действующих веществ, содержащихся в промежуточных препаратах. Вы используете в качестве суррогата для действующих веществ (b)(4) раствор, вместо того, чтобы валидировать текущие процессы. Не существует научного обоснования для использования (b)(4). Не доказано, что (b)(4) имеет такие же физико-химические свойства и характеристики смешивания, как и конкретные вещества препарата, смешиваемые в процессе.
• Ваши производственные инструкции не достаточно конкретны.
• Протокол валидации и анализ не содержат определенные надлежащим образом критерии приемлемости и в достаточной степени подробные параметры (например, размер частиц, конечные точки (b)(4)), необходимые для гарантии надежности и воспроизводимости Ваших производственных процессов.
• В вашем протоколе ясно указывается «сотрудник, подлежащий валидации». Если результатом является несоответствие, то сотрудник тогда может стать «субъектом новых валидаций». Валидация вашего процесса по-видимому используется в качестве пробного испытания для оценки людей, и ей не хватает нацеленности на обеспечение эффективности самого процесса в том виде, в котором он разработан, для того, чтобы создать условия для его воспроизводимости.

Ваше предприятие не установило надлежащие письменные процедуры, устанавливающие текущую программу мониторинга процесса и выявления вариаций для обеспечения поддержания устойчивой производственной операции. Надежные производственные операции очень важны для обеспечения достаточного качества препарата на протяжении каждой его серии. Если наблюдается значительная вариабельность на одной и более стадии фармацевтического производства, то важно со стороны исполнительного руководства предоставить поддержку и принять эффективные действия для борьбы с источником вариации и обеспечения продолжительного состояния контроля.

Мы просим предоставить в следующее в Вашем ответном письме:

• Научно обоснованные и опирающуюся на данные программу, которая выявляет и контролирует все источники вариабельности, такие, чтоб ваши промежуточные композиции порошковых смесей постоянно соответствовали необходимым характеристикам качества. Это включает, помимо прочего, оценку приемлемости оборудования для его целевого назначения, обеспечение качества поступающих материалов, определение функциональных возможностей каждого этапа производственного процесса и способностей управления.
• Оценка риска для проданных лекарственных препаратов, произведенных с использованием промежуточных композиций порошковых смесей, которые изготовлены с применением невалидированного процесса. Ваша оценка риска должна касаться любых таких препаратов, предназначенных для слабозащищенных категорий граждан, проданных на территории США и имеющих действующий срок годности.

См. Отраслевое руководство FDA от 2011 года, Валидация процесса: общие принципы и практики по ссылке https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm070336.pdf.

2. Ваше предприятие не проводило испытания образцов каждого компонента на предмет их подлинности и соответствия всем необходимым письменным спецификациям, включая характеристики чистоты, активности и качества (статья 211.84(d)(1) и (2) раздела 21 CFR).

Результаты проведенной нами инспекции показывают, что Ваше предприятие не проводило необходимые испытания на подлинность компонентов, используемых в процессе по производству препаратов (например, белладонна (b)(4)). Вы также не проводите испытания или не валидируете должным образом результаты испытаний с целью подтверждения подлинности, активности и качества данных компонентов. Так как вы не проводите необходимый анализ компонентов на предмет их подлинности, чистоты, активности и качества, то не обеспечиваете пригодность поступающих в обработку исходных материалов.

В Вашем ответе Вы указали, что «проводите испытания в соответствии с требованиями Гомеопатической Фармакопеи, используемыми для определения (b)(4). Гомеопатическая Фармакопея США требует проведения множественных аналитических испытаний на подлинность. В Вашем ответе четко не описано, будут ли в полной мере проведены необходимые испытания на подлинность каждой партии компонентов до их использования в производстве, и будет ли также протестированы другие показатели.

Также, в Вашем ответе от 7 июня 2017 года Вы говорите, что практикуете «получение исходных материалов на основе протокола испытаний от поставщика». Далее, в предоставленной Вами Стандартной операционной процедуре «Процедура сертификации поставщика» указано, что служба контроля качества должна обеспечивать соответствие аналитических результатов поставщика Гомеопатической Фармакопее США, внутренним спецификациям или Немецкой Гомеопатической Фармакопее или GAP (??). Ваш ответ и стандартная операционная процедура не содержат никаких подтверждений того, что валидация протоколов испытаний поставщика будет проводиться в надлежащие сроки, гарантирующие постоянную надежность результатов (например, проба на алкалоиды). Обеспечьте соответствующее научное обоснование того, как вы собираетесь обеспечить соответствие компонентов, имеющих потенциальные токсические эффекты, необходимым спецификациям до их использования в операционной деятельности. Также укажите, какие мероприятия будут предприняты для исправления вашей процедуры квалификации поставщика (например, четко предопределенные спецификации, периодическая повторная валидация).

Кроме того, что просим Вас предоставить оценку риска для любой партии лекарственного препарата, произведенного с использованием компонентов, которые не были надлежащим образом испытаны и проконтролированы. Ваша оценка риска должна касаться препаратов с действующим сроком годности и поставляемых на территории США, а также уделять особое внимание на препаратах, предназначенных для применения у детей грудного возраста и более старших возрастных групп.

Контрактные Соглашения 

Вы заключили Соглашение по качеству с контрактной производственной организацией Raritan, (b)(4). Обратите внимание, что когда производитель привлекает контрактное предприятие для выполнения части операций по производству препаратов (включая обработку, упаковку, хранение и проведение испытаний), то служба качества производителя несет ответственность за одобрение или отклонение лекарственных препаратов, изготовленных контрактным предприятием, (b)(4). См. статьи 200.10(b) и 211.22(a) раздела 21 CFR. Кроме того, важно отметить, что соглашения по качеству не могут использоваться для делегирования уставных или нормативных обязанностей по соответствию требованиям CGMP. Также см. Отраслевое руководство FDA от 2016 года, Контрактные производственные соглашения по препаратам: соглашения по качеству по ссылке https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm353925.pdf.

Ограничение Фотосъемки

В ходе инспекции наш инспектор пытался сфотографировать излишки материала, прилипшие сбоку (b)(4), используемых в (b)(4) препаратах, предназначенных для распространения в США. Ваш консультант препятствовал фотографированию нашим инспектором этой части оборудования, мешая таким образом инспекции.

Когда владелец, оператор или представитель задерживает, отклоняет, ограничивает или отказывает в ходе проведения инспекции, то препараты могут быть признаны недоброкачественными в соответствии со статьей 501(j) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах». См. руководство FDA, Обстоятельства, представляющие собой задержку, отклонение, ограничение или отказ в ходе проведения инспекции препаратов  по ссылке https://www.fda.gov/downloads/regulatoryinformation/guidances/ucm360484.pdf.

Рекомендуется консультация специалиста по CGMP

Учитывая характер выявленных компании нарушений, мы настоятельно рекомендуем привлечь консультанта, квалифицированного в порядке, установленном в статье 211.34 раздела 21 CFR, для оказания помощи в достижении соответствия требованиям CGMP. Привлечение консультанта не освобождает Ваше предприятие от обязанности соответствия CGMP. Администрация предприятия продолжает нести ответственность за полное устранение всех недостатков и постоянное поддержание соответствия требованиям CGMP. 

Отношения между Homeolab USA, Inc. и головной компанией Homeocan, Inc.

В Вашем ответе сказано: «Homeolab не является производителем. Homeolab это дистрибьютор фирменной торговой марки, не имеющий производственных мощностей». Также Вы говорите, что «Homeocan является контрактным производителем для Homeolab».

Homeolab USA Inc. и Homeocan Inc. имеют один и тот же адрес, здание и персонал, включая руководителя и начальника службы качества. Ваш начальник службы качества подписывает электронную корреспонденцию для обозначения компании так: «Homeocan Inc./Homeolab USA». Homeolab (входящая в головную компанию, Homeocan Inc.) является зарегистрированным FDA производителем лекарственных препаратов. В соответствии с вашим документом Служебные функции и обязанности Homeolab несет ответственность за «Соответствие требованиям GMP c органами надзора» и «Одобрение серии для распространения». Что касается производства препаратов, Homeolab USA Inc. и Homeocan Inc. не имеют существенного разделения, поэтому мы воспринимаем Homeolab и Homeocan как одно юридическое лицо.

Заключение

Изложенные в данном письме нарушения не представляют собой исчерпывающий перечень. Ответственность за расследование указанных нарушений, определение причин с целью предотвращения их повторного появления, а также за предотвращение иных нарушений лежит непосредственно на Вас.

3 мая 2017 года FDA включило ваше предприятие в Предупреждение о возможном запрете импорта 66-40.

До момента полного исправления всех нарушений и подтверждения нами соответствия Вашего предприятия CGMP, FDA может отказать Вам в одобрении любых новых заявлений или внесении дополнений в них, в которых Ваша компания указана как производитель лекарственных препаратов.

Если нарушения не будут устранены, это может повлечь за собой дальнейший отказ со стороны FDA в получении разрешений на ввоз в США лекарственных препаратов, произведенных на предприятиях Homeolab или Homeocan, расположенных по адресу бульвар Дел Ассемпсьон, 3025, г. Монреаль, Квебек, согласно статьи 803(а)(3) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статьи 381(a)(3) раздела 21 Кодекса Законов США. В силу того же, препараты могут подлежать отказу во ввозе по причине того, что методы и средства контроля, используемые при их производстве, не соответствуют правилам CGMP в значении, указанном в статье 501(a)(2)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 351(a)(2)(B) раздела 21 Кодекса Законов США.

После получения этого письма, просим Вас в течение 15 рабочих дней направить нам ответ в письменном виде. Укажите, что было проделано после завершения инспекции для устранения выявленных нарушений и предотвращения их повторного появления. Если устранение недостатков в течение 15 рабочих дней не представляется возможным, просим уточнить причину и предложить ваш срок выполнения корректирующих действий.

Пожалуйста, отправьте ответ в электронном виде по адресу CDER-OC-OMQ-Communications@fda.hhs.gov или по почте: 

Мэтью Шнапп
Инспектор по обеспечению безопасности потребителя
Федерального управления по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США
Уайт Оак строение 51, комната 4359
Нью Хэмпшир Авеню, 10903
г. Силвер-Спринг, штат Мэриленд 20993
США

В Вашем ответе просьба указать присвоенный код FEI 1000399435.
С уважением,
/Подпись/
Томас Дж. Косгроув
Директор Отдела по качеству производства,
Отдел по соответствию,
Центр оценки и научных исследований лекарственных препаратов