Письмо-предупреждение №320-17-36

Нью Хэмпшир Авеню, 10903 г. Силвер-Спринг, штат Мэриленд 20993

Письмо-предупреждение № 320-17-36

24 апреля 2017 года
Г-ну Джуну Ву
Президент компании China Resources Zizhu Pharmaceutical Co., Ltd.
№ 27, Чаоян Норз Роад, район Чаоян,
г. Пекин 100024
Китай

Уважаемый господин Ву,
Управление по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США (FDA) с 28 ноября по 1 декабря 2016 года проводило инспекцию производственных мощностей вашей компании по производству лекарственных препаратов, Qinhuangdao Zizhu Pharmaceutical Co., Ltd., расположенной по адресу №10 Лонгхай Авеню, Зона экономического развития, г. Циньхуандао, провинция Хэбэй.

Данное письмо-предупреждение резюмирует существенные нарушения действующих правил надлежащей производственной практики (CGMP) для активных фармацевтических субстанций (АФС).

Так как на Вашем предприятии используемые методологии, помещения или средства контроля, относящиеся к производству, обработке, упаковке или хранению, не соответствуют CGMP, то производимые Вами АФС признаны недоброкачественными (в значении этого термина, указанном в статье 501(a)(2)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 351(a)(2)(B) раздела 21 Кодекса Законов США).

Мы подробно рассмотрели предоставленный Вами ответ от 15 декабря 2016 года и подтверждаем получение Вашего ответного письма.

В ходе проведения инспекции наш инспектор выявил, помимо прочего, следующие нарушения:

1. Невозможность противодействия несанкционированному доступу или изменению данных, а также обеспечения надлежащих средств контроля для предотвращения манипуляций с данными и их удаления.

Наша инспекция выявила отсутствие у ваших лабораторных систем средств контроля для предотвращения удаления или изменения электронных первичных данных.

а.  Проверка данных контрольных журналов позволила нам выявить, что ваши аналитики манипулировали настройками времени и даты в системах высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC). В ходе проведения инспекции ваши аналитики признались, что переводили часы назад и проводили повторные испытания по неподтвержденным причинам. Результаты первичной проверки переписывались или удалялись, и являются недоступными для проверки нашим инспектором. Ваше предприятие фиксировало в отчетах только информацию об успешном прохождении испытаний, полученную после их повторного проведения. Когда результаты испытаний перезаписываются, отдел контроля качества получает неполную и неточную информацию о качестве производимых вашим предприятием лекарственных препаратов.

b. Аналитики вашего отдела контроля качества использовали общую учетную запись для доступа к системам HPLC. Эта общая учетная запись позволила аналитикам изменять настройки времени и даты компьютера (без возможности отследить это) с целью изменения названий файлов и для удаления подлинных данных HPLC.

c. Семь из (b)(4) систем HPLC вашего предприятия, используемых для проведения испытаний АФС, не имели опций по ведению контрольного журнала, хотя все (b)(4)обладали такой функциональной возможностью.

В своем ответе Вы признаете, что на предприятии отсутствуют эффективные способы управления данными в рамках ваших компьютеризированных систем. Вы дали обязательство пересмотреть процедуры по компьютеризированным системам, заблокировать изменение настроек даты и времени и включить функцию ведения контрольного журнала. Однако Вы отметили, что до 30 сентября 2017 года будет невозможно полностью активировать функции по ведению контрольного журнала по всем инструментам, связанным с контролем качества. Между тем, вы пообещали осуществлять контроль над способами управления, включая обновление программного обеспечения и ведение учетного журнала.

Ваш ответ не может быть признан удовлетворительным, поскольку в нем не уточняется, кому принадлежит право администрирования ваших компьютеров или кто будет разбираться с серьезной тенденцией изменения данных (включая их удаление и изменение даты и времени), наблюдаемой на Вашем предприятии.

В ответе на это письмо:

• Четко укажите роли пользователей и их права доступа для каждой лабораторной системы.
• Предоставьте оценку эффективности своих промежуточных средств управления системой.
• Сообщите о своем намерении в будущем выполнять такую же оценку эффективности всех средств управления системой, которые будут разработаны к сентябрю 2017 года.
• Разъясните надзорную роль отдела контроля качества в осуществлении этих улучшений и обеспечении их постоянной эффективности. 

2. На предприятии не ведется запись данных, полученных их всех лабораторных испытаний, которые проводились для обеспечения соблюдения установленных спецификаций и стандартов.

Наши инспекторы обнаружили, что вы не храните полные данные по всем лабораторным испытаниям и таким образом вы полагались на неполную информацию при определении соответствия ваших лекарственных препаратов установленным спецификациям.

а.  HPLC-хроматограммы были удалены и недоступны для проверки нашими инспекторами. В своем ответе Вы подтверждаете, что «некоторые данные были удалены» в январе 2016 года в то время, когда устанавливалась сетевая версия программного обеспечения для хроматографической операционной системы.

b. Наши инспекторы выявили повторяющиеся случаи повторного испытания образцов до тех пор, пока не будут получены приемлемые результаты. Например, наши инспекторы обнаружили повторное испытание HPLC для соответствующих субстанций сырого (b)(4), серии (b)(4). Первоначальное испытание показало на хроматограмме неидентифицированный пик. Другой аналитик провел повторное испытание серии 5 дней спустя: это испытание не показало неидентифицированного пика. Для распределения серий использовались результаты только второго испытания при отсутствии оформленного обоснования или разбирательств.

Ваш ответ является неудовлетворительным, потому что в нем отсутствует рассмотрение вопроса удаленных данных. Также в ответе не указаны обязательства по расследованию неидентифицированных пиков в хроматограмме сырого (b)(4), серии (b)(4), а также по прекращению практики проведения повторных испытаний при отсутствии обоснований для этого и без проведения необходимых разбирательств. 

3. Невыполнение вашим отделом контроля качества своих обязательств по обеспечению производства на вашем предприятии АФС в соответствии с CGMP и с установленным спецификациями по качеству и чистоте.

Наши инспекторы обнаружили протоколы производства серии, содержащие пустые или частично заполненные производственные данные, в которых не было дат и подписей для верификации. Например, на вашем (b)(4) заводе инспекторы нашли протокол серии исходного материала (b)(4), серии (b)(4), с прикрепленными на нем записками от отдела обеспечения качества с указаниями оператору внести производственные данные, такие как недостающая масса и объем. Кроме того, ваш отдел контроля качества не одобрил данный протокол серии, прежде чем материал был направлен для дальнейшего использования в производстве.

Все данные в CGMP записях должны быть полными и надежными для того, чтобы отдел контроль качества мог полагаться на них при проверке серии, а также для того, чтобы они могли использоваться для дополнительных целей CGMP.

Другие документы, включая записи по очистке и сведения по использованию оборудования, также оказались заполнены не полностью, без указания дат и подписей для верификации, либо имели намеренно оставленные пустыми страницы или промежутки для заполнения в будущем.

Ваш отдел контроля качества знал о таких неприемлемых действиях производственного отдела, но не предпринял мер для их исправления.

Ваш ответ признан неудовлетворительным, поскольку проведенное вами расследование под номером нарушения PC-002216-02 не содержало информации о воздействии отсутствующих производственных данных на качество лекарственных препаратов.

В ответе на это письмо:

• Предоставьте обновленную информацию по ретроспективной оценке протоколов серии на предмет целостности данных.
• Объясните, каким образом предприятие выполняло данную оценку, включая методы определения актуальности документации.
• Проведите тщательный анализ адекватности выполняемых отделом контроля качества вашего предприятия обязанностей.
• Отправьте нам результаты тщательно проведенной оценки ваших систем по работе с отклонениями и проведению расследований, а также план корректирующих и предупреждающих действий (CAPA), позволяющий исправить ту часть ваших операций, которая является существенно недоработанной. Укажите конкретные меры, предпринимаемые для обеспечения немедленного документального оформления и проведения полного расследования по всем нарушениям и нестандартным ситуациям.

Наиболее важные выявленные в ходе инспекции нарушения показывают, что ваш отдел контроля качества не пользуется в полной мере своими полномочиями и (или) не выполняет возложенные на него обязанности. Вы должны наделить отдел контроля качества необходимыми полномочиями и ресурсами для выполнения его обязанностей и постоянного обеспечения высокого качества лекарственных препаратов.

 Восстановление целостности данных

Система качества Вашего предприятия не обеспечивает в должной мере точность и целостность данных, которые необходимы для поддержания безопасности, эффективности и качества производимых препаратов.

Просим в ответном письме предоставить следующее:

1. Всестороннее исследования степени неточностей при записи данных и в отчетности. В исследование следует включить:

• Подробный протокол и методология исследования; список всех лабораторий, производственных операций и систем, подлежащих оценке; обоснование для исключения из исследования любой части операции (при необходимости).
• Интервью с действующими и бывшими сотрудниками для определения природы, масштаба и ключевых причин неточности данных. Рекомендуется проведение таких интервью квалифицированной третьей стороной.
• Оценка объема неточностей, допущенных по отношению к целостности данных на предприятии. Следует выявить пропуски, изменения, удаления, уничтожения записей, несвоевременное заполнение записей и другие неточности. Опишите все части операций предприятия, в которых были выявлены нарушения целостности данных.
• Исчерпывающая ретроспективная оценка природы неточностей, связанных с испытаниями и целостностью производственных данных. Рекомендуется привлечение квалифицированной третьей стороны, имеющей специальные знания, для проведения оценки всех нарушений целостности данных в области, где были выявлены потенциальные нарушения.

2. Текущую оценку риска потенциальных воздействий выявленных нарушений на качество выпускаемых вами лекарственных препаратов. Ваша оценка должна включать в себя анализ рисков для пациентов, связанных с выпуском препаратов, на которые повлияли нарушения целостности данных, а также рисков, вызванных текущими операциями.

3. Стратегию управления на Вашем предприятии, включающая в себя детали единого плана корректирующих и предупреждающих действий. Ваша стратегия должны включать в себя:

• Подробный план корректирующих действий, описывающий, как Вы собираетесь обеспечить надежность и полноту всех генерируемых данных, включая аналитические данные, производственные записи и другие данные, направляемые в FDA.
• Исчерпывающее описание ключевых причин нарушения целостности данных, включая доказательство того, что масштаб и степень охвата текущего плана действий соразмерны полученным результатам исследования и оценки рисков. Следует отметить, могут ли отдельные лица Вашего предприятия, ответственные за нарушения целостности данных, влиять на данные, связанные с CGMP или с заявлением на препарат.
• Предварительные меры, описывающие уже предпринятые действия или действия, которые Вы собираетесь предпринять для защиты пациентов и обеспечения качества Ваших препаратов, такие, как уведомление клиентов, отзыв продукции, проведение дополнительных испытаний, включение дополнительных серий в программу стабильности с целью обеспечение стабильности, действия по подаче заявлений на препарат и усиленный мониторинг претензий.
• Долгосрочные меры, описывающие любые попытки восстановления и улучшения процедур, процессов, методов, средств управления, систем, контроля со стороны руководства и кадровой службы (например, обучение, улучшение кадрового состава), призванные обеспечить целостность данных Вашего предприятия.
• Отчет о статусе любых из перечисленных выше действий в стадии их реализации или уже выполненных действий.

 Заключение

Изложенные в данном письме нарушения не представляют собой исчерпывающий перечень. Ответственность за расследование указанных нарушений, определение причин с целью предотвращения их повторного появления, а также за предотвращение иных нарушений лежит непосредственно на Вас.

Если Вы планируете предпринять действия, которые вероятно приведут к нарушению графиков поставки производимых на Вашем предприятии лекарственных препаратов, то FDA просит Вас незамедлительно сообщить об этом сотрудникам отдела ограничения поставок лекарственных препаратов CDER по адресу эл. почты drugshortages@fda.hhs.gov с тем, чтобы FDA могло выработать более эффективный способ работы с Вашим предприятием, призванный как можно быстрее привести операции предприятия в соответствие с законодательством. Обращение в отдел ограничения поставок лекарственных препаратов также позволит Вам выполнить любые обязательства, связанные с уведомлением о приостановке и перебое производственной деятельности согласно статье 356C(b) раздела 21 Кодекса Законов США, а также даст возможность FDA как можно быстрее решить, какие действия можно предпринять для того, чтобы избежать ограничений и защитить здоровье пациентов, нуждающихся в ваших препаратах.

8 марта 2017 года FDA включило ваше предприятие в Предупреждение о возможном запрете импорта 66-40.

До момента полного исправления всех нарушений и подтверждения нами соответствия Вашего предприятия CGMP, FDA может отказать Вам в одобрении любых новых заявлений или внесении дополнений в них, в которых Ваша компания указана как производитель лекарственных препаратов.

Если нарушения не будут устранены, это может повлечь за собой дальнейший отказ со стороны FDA в получении разрешений на ввоз в США лекарственных препаратов, произведенных на предприятии Qinhuangdao Zizhu Pharmaceutical Co., Ltd., расположенном по адресу №10 Лонгхай Авеню, Зона экономического развития, г. Циньхуандао, провинция Хэбэй, согласно статье 801(а)(3) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 381(a)(3) раздела 21 Кодекса Законов США. В силу того же, препараты могут подлежать отказу во ввозе по причине того, что методы и средства контроля, используемые при их производстве, не соответствуют правилам CGMP в значении, указанном в статье 501(a)(2)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 351(a)(2)(B) раздела 21 Кодекса Законов США.

После получения этого письма, просим Вас в течение 15 рабочих дней направить нам ответ в письменном виде. Укажите, что было проделано после завершения инспекции для устранения выявленных нарушений и предотвращения их повторного появления. Если устранение недостатков в течение 15 рабочих дней не представляется возможным, просим уточнить причину и предложить ваш срок выполнения корректирующих действий.

Пожалуйста, отправьте ответ в электронном виде по адресу CDER-OC-OMQ-Communications@fda.hhs.gov или по почте: 

Кэрри Энн Плючински,
Инспектор по обеспечению соответствия
Управления по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США
Уайт Оак строение 51, комната 4359
Нью Хэмпшир Авеню, 10903
г. Силвер-Спринг, штат Мэриленд 20993
США

В Вашем ответе просьба указать присвоенный код FEI 3009653722.

С уважением,
/Подпись/
Томас Дж. Косгроув, доктор юриспруденции,
Директор Отдела по качеству производства,
Отдел по соответствию,
Центр оценки и научных исследований лекарственных препаратов