Письмо-предупреждение №17-HFD-45-04-01

Нью Хэмпшир Авеню, 10903 г. Силвер-Спринг, штат Мэриленд 20993

Письмо-предупреждение №17-HFD-45-04-01

Адольфо Е. Каплан, Управляющему директору компании Pulmonary and Sleep Center of the Valley
5300 Норз МакКолл Роад, пом. 100,
г. Мак-Аллен, штат Техас, 78504

Уважаемый господин Каплан,
Данным письмом-предупреждением мы информируем Вас о том, что в ходе инспекции Управления по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США (FDA), проводимой на Вашей клинической базе в период с 7 по 10 ноября 2016 года, были обнаружены неприемлемые условия осуществления деятельности. Господин Трэвис М. Берд, представляющий FDA, выполнял проверку проведения Вами клинического исследования (Протокол (b)(4) исследуемого лекарственного препарата (b)(4), выполненный для (b)(4)).

Эта инспекция является частью Программы мониторинга биомедицинских исследований FDA, в которую входят инспекции для оценки проведения исследований, подлежащих регулированию FDA, с целью подтверждения научной обоснованности и точности данных и для оказания помощи по защите прав, безопасности и качества жизни людей, являющихся субъектами данных исследований.

В заключении проведенной инспекции господин Берд предъявили Вам Форму FDA 483 «Результаты инспекции», а также обсудил ее с Вами. Мы подтверждаем получение Вашего письменного ответа от 14 ноября 2016 года на Форму FDA 483.

По результатам рассмотренного нами «Отчета по проведенной инспекции организации» FDA, связанной с этим отчетом документации и Вашего письменного ответа от 14 ноября 2016 года, мы можем сделать вывод о том, что Вы не соблюдали применимые нормативные требования и нормативы FDA, регламентирующие проведение клинических исследований и защиту людей, являющихся субъектами исследований. Мы хотим подчеркнуть следующее:

Вы не обеспечили проведение исследований в соответствии с планом исследований [статья 312.60 раздела 21 CFR]

Являясь клиническим исследователем, Вы обязаны обеспечить проведение ваших клинических исследований в соответствии с планом исследований. Согласно плану исследования по Протоколу (b)(4) Вы должны были обеспечить соответствие субъектов критериям отбора Протокола, прежде чем регистрировать их и проводить распределение их лечения. В Протоколе (b)(4) указано, что отклонения от критериев включения и невключения недопустимы и что соответствие критериям отбора, указанным в протоколе, является чрезвычайно важным. Кроме того, Протокол (b)(4) требует проводить в нужное время определенные процедуры, такие как рентген грудной клетки. Вы не выполнили данные требования. В частности:

1. Согласно плану исследования по Протоколу (b)(4)для того, чтобы соответствовать критериям по включению в исследование субъекты должны обладать какой-то из двух характеристик:

• Постбронходилатационный показатель ОФВ-1 менее 50% от расчетного нормального значения и зафиксированный факт как минимум 1 обострения (b)(4)средней или тяжелой  степени в течение предыдущих 12 месяцев
• Постбронходилатационный показатель ОФВ-1 в интервале между 50% и 80% от расчетного нормального значения и зафиксированный факт как минимум 2 обострений (b)(4)средней степени или 1 обострения (b)(4) тяжелой степени в течение предыдущих 12 месяцев

Согласно протоколу зафиксированным фактом обострения (b)(4) является медицинский отчет об усилении симптомов (b)(4), требующем лечения системными или пероральными
кортикостероидами и (или) антибиотиками (в случае с обострением средней степени), или госпитализации (в случае с обострением тяжелой степени). В протоколе также указано, что отчеты от субъектов в устном виде не принимаются.

Из четырех включенных в исследование субъектов на Вашей клинической базе, трое из субъектов не соответствовали данному требованию. В частности, Вы включили в исследование субъекты с постбронходилатационным показателем ОФВ-1 (объем форсированного выдоха) в интервале между 50% и 80% от расчетного нормального значения, хотя у них не было задокументированного факта как минимум 2 обострений (b)(4) средней степени или 1 обострения (b)(4) тяжелой степени в течение предыдущих 12 месяцев:

1. a.Субъект 11153, имеющий постбронходилатационный показатель ОФВ-1 равный 68% от расчетного нормального значения, был включен в исследование 4 июня 2015 года.
2. b.Субъект 11154, имеющий постбронходилатационный показатель ОФВ-1 равный 62% от расчетного нормального значения, был включен в исследование 15 июня 2015 года.
3. c.Субъект 11155, имеющий постбронходилатационный показатель ОФВ-1 равный 63% от расчетного нормального значения, был включен в исследование 18 июня 2015 года.(Обратите внимание, что в Форме FDA 483 Субъект 11155 некорректно назван «Субъект 11555».)
4. Согласно плану исследования любой субъект, имевший в прошлом пневмонию и (или) обострения (b)(4)средней илитяжелой степени в течение пробного периода, будет исключен из исследования. Протокол определяет обострение (b)(4) средней степени как усиление симптомов (b)(4), требующее лечения системными или пероральными кортикостероидами и (или) антибиотиками, а обострение (b)(4) тяжелой степени как усиление симптомов (b)(4), требующее лечения и госпитализации.

У субъекта 11155 наблюдалось обострение (b)(4) средней степени с усилением симптомов(b)(4), требующим лечения пероральными кортикостероидами в течение пробного периода. Однако данный субъект не был исключен из распределения лечения.

3. Согласно плану исследования при обострении средней или тяжелой степени необходимо как можно скорее, предпочтительно в течение 48 часов, сделать рентген грудной клетки, как определено протоколом и как указано выше.

Вы не сделали рентген грудной клетки после наступления обострений (b)(4) средней степени для следующих двух субъектов:

1. a. Субъект 11152 имел 2 обострения (b)(4)средней степени с усилением симптомов (b)(4), требующим лечения антибиотиками 31 июля 2015 года и 2 сентября 2015 года. Однако рентген грудной клетки не был сделан ни для одного из перечисленных обострений (b)(4).
2. b. Субъект 11154 имел 2 обострения (b)(4)средней степени с усилением симптомов (b)(4), требующим лечения антибиотиками 25 февраля 2015 года и 14 июня 2015 года. Однако рентген грудной клетки не был сделан ни для одного из перечисленных обострений (b)(4).

В Вашем письменном ответе от 14 ноября 2016 года на форму FDA 483 Вы сообщили, что уполномочили заниматься регулярной научно-исследовательской деятельностью независимую исследовательскую компанию. Вы отметили, что проводите периодические встречи с этой компанией, в ходе которых получаете обновленную информацию по подбору субъектов и послерегистрационных действиях, подписываете необходимые документы и просматриваете проведенные исследования. Вы также указали, что независимая исследовательская компания не сообщала о каких-либо упомянутых выше нарушениях в ходе этих периодических встреч.

Мы хотим подчеркнуть, что вы, являясь клиническим исследователем, несете единоличную ответственность за обеспечение надлежащего проведения клинических исследований в соответствии с нормативными требованиями FDA, для защиты прав, безопасности и качества жизни людей, являющихся субъектами данных исследований, а также для гарантии достоверности и целостности данных, полученных при исследованиях. Однако Ваш ответ является неудовлетворительным, поскольку, хотя в нем указано, что Вы «не планируете снова участвовать в проведении клинических исследований», Вы не предоставили подробную информацию о том, как лично Вы предотвратите подобные нарушения в случае, если решение по этому вопросу поменяется, и Вы станете проводить клиническое исследование в будущем. Ваше объяснение, если принимать во внимание описанные выше нарушения, предполагает системные сбои при проведении данных клинического исследования.

Недостаток контроля и надзора за клиническими исследованиями вызывает большие опасения за адекватность вашей защиты субъектов исследований, включенных в упомянутое выше исследование на вашей базе, а также опасения за целостность данных, генерируемых на вашей базе.

Включение в исследование субъектов, не отвечающих критериям отбора, и неосуществление необходимых согласно протоколу процедур, включая рентген грудной клетки, ставят под угрозу безопасность и  качество жизни субъектов, а также вызывает опасения по поводу достоверности и целостности данных, собранных на вашей базе. Особую озабоченность вызывает тот факт, что три из четырех субъектов были включены в вышеуказанное исследование на вашей базе, хотя не соответствовали критериям для включения в протокол.

Изложенные в данном письме нарушения не представляют собой исчерпывающий перечень нарушений, связанных с проведением клинических испытаний исследуемых лекарственных препаратов. Ответственность за соблюдение всех законных требований и применимых норм FDA лежит непосредственно на Вас. Вы должны принять меры по устранению данных нарушений и установить процедуры, обеспечивающие соответствие нормам FDA всех текущих и будущих исследований.

После получения этого письма, просим в течение 15 рабочих дней направить нам ответ в письменном виде, содержащий перечень предпринятых мер по предотвращению подобных нарушений в будущем. Если ответ по вышеуказанным нарушениям не будет дан надлежащим образом и в кратчайшие сроки, то могут быть наложены регуляторные санкции без дополнительных предупреждений. Если Вы считаете, что соблюдали нормативные требования FDA, то приведите Ваше обоснование и любую подтверждающую Ваше мнение информацию.

При наличии любых вопросов просьба обращаться к Адаму Донату (магистр наук) по телефону 301-796-5316. Пожалуйста, отправляйте Ваш письменный ответ и любую другую связанную документацию по следующему адресу:

Адам Донат, магистр наук
Руководитель подразделения
Подразделение по обеспечению соблюдения
Отдел обеспечения и постмаркетинговой безопасности and Postmarketing Safety
Управление научных исследований
Отдел по соответствию
Центр оценки и научных исследований лекарственных препаратов
Управление по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США
Уайт Оак строение 51, комната 5352
Нью Хэмпшир Авеню, 10903,
г. Силвер-Спринг, штат Мэриленд 20993

С уважением,
Дэвид Си. Барроу, доктор фармацевтических наук, доктор юриспруденции,
Директор отдела (действующий)
Управление научных исследований
Отдел по соответствию
Центр оценки и научных исследований лекарственных препаратов
Управление по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США
/подпись/
Дэвид Си. Барроу
20 апреля 2017 года