Письмо-предупреждение №320-17-34

Нью Хэмпшир Авеню, 10903 г. Силвер-Спринг, штат Мэриленд 20993

Письмо-предупреждение №320-17-34

13 апреля 2017 года
Г-ну Киран С. Диви
Директору и президенту по операциям компании Divi’s Laboratories Ltd. (Unit II)
Подразделение 2, Чиппада Вилладж,
Аннаварам Пост Бхимунипатнам Мандал,
район Висакхапатнам, штат Андхра Прадеш 531162
Индия

Уважаемый господин Диви,
Управление по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США (FDA) с 29 ноября по 6 декабря 2016 года проводило инспекцию производственных мощностей вашей компании по производству лекарственных препаратов, Divi’s Laboratories Ltd. (Unit II), расположенной по адресу Чиппада Вилладж, район Висакхапатнам.

Данное письмо-предупреждение резюмирует существенные нарушения действующих правил надлежащей производственной практики (CGMP) для активных фармацевтических субстанций (АФС).

Так как на Вашем предприятии используемые методологии, помещения или средства контроля, относящиеся к производству, обработке, упаковке или хранению, не соответствуют CGMP, то производимые вами АФС признаны недоброкачественными (в значении этого термина, указанном в статье 501(a)(2)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 351(a)(2)(B) раздела 21 Кодекса Законов США).

Кроме того, наши инспекторы сообщили, что Ваше предприятие ограничивало или избегало проведения инспекции FDA. проведение инспекции FDA. В соответствии с Федеральным Законом «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах» с поправками, внесенными статьей 707 Федерального Закона о безопасности и инновациях, обеспечиваемых Управлением по пищевым продуктам и лекарственным средствам, статьей 351(j) раздела 21 Кодекса Законов США, ваши лекарственные препараты признаны недоброкачественными, поскольку они были произведены, обработаны, упакованы или хранились на предприятии, владелец или оператор которого ограничивал и (или) избегал проведения инспекции.

Мы подробно рассмотрели предоставленный Вами ответ от 24 декабря 2016 года и подтверждаем получение Вашего ответного письма.

В ходе проведения инспекции наш инспектор выявил, помимо прочего, следующие нарушения:

1. Имеющиеся на предприятии процедуры проведения испытаний не являются научно обоснованными и способными обеспечить соответствие изготавливаемых АФС установленным стандартам качества и (или) чистоты.

Наши инспекторы обнаружили, что программное обеспечение, используемое для выполнения испытания АФС методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) для обнаружения неидентифицированных примесей, настроено таким образом, что позволяет активно применять функцию «запрета интегрирования» при отсутствии научного обоснования ддя этого. Например, наш инспектор рассмотрел параметры интеграции, используемые для HPLC идентификации примесей при проведении испытаний для выпуска (b)(4). Эти параметры показали, что ваше программное обеспечение было настроено таким образом, что применяло запрет интеграции пиков в четырех разных промежутках времени в ходе проведения испытания. Аналогично, при проведении испытаний на примеси для выпуска (b)(4), ваши параметры HPLC была настроены таким образом, что применялся запрет интеграции в четырех разных промежутках времени в ходе проведения испытания.

Применение запрета интеграции в разных точках в ходе проведения испытаний для выпуска коммерческих серий не является научно обоснованной практикой. Это может скрыть идентификацию и количественное определение примесей в ваших АФС, что может привести к выпуску на рынок АФС, не соответствующих спецификациям.

В своем ответе Вы заявили, что произвели некоторые корректирующие действия, включая обновление вашей процедуры Методики интеграции пиков для хроматографии в части средств управления, используемых для запрета случаев интеграции. Однако Ваш ответ является неудовлетворительным, поскольку Вы не указали конкретные корректирующие действия или подтверждающую документацию по параметрам хроматографической обработки каждого лекарственного препарата, включая АФС, не указанные в форме FDA 483. Вы не показали, каким образом собираетесь обеспечить приемлемость ваших методик проведения испытаний для определения соответствия ваших АФС установленным стандартам и спецификациям. Следовательно, предоставленные Вами итоговые данные не показывают, что выпущенные ранее партии не имеют избыточный уровень содержания неидентифицированных примесей.

В ответе на это письмо, предоставьте обновленный анализ всех партий с не истекшим сроком годности, принимающий во внимание любые изменения конкретных методик проведения испытаний и хроматографических параметров.   

2. Невозможность противодействия несанкционированному доступу или изменению данных, а также обеспечения надлежащих средств контроля для предотвращения манипуляций с данными и их удаления.

В ходе проведения инспекции наш инспектор обнаружил, что на предприятии отсутствуют основные лабораторные меры защиты, предупреждающие изменения и удаление хранимых в электронном виде данных в лабораториях, где вы осуществляете связанную с CGMP деятельность. В частности, функция отслеживания на некоторых системах, используемых для проведения CGMP операций, была включена только за день до проведения инспекции, а для рассмотрения и оценки данных по отслеживанию у отдела контроля качества не было соответствующих процедур. Так, вы применяли автономную высокоэффективную хроматографию (2-RD HP/SM/32) для проведения проверок при подаче и расследовании регистрационных досье (например, при описании характеристик исходных материалов для вашего (b)(4) регистрационного досье). Также вы использовали неконтролируемые системы при проведении расследований несоответствия спецификации используемых в производстве (b)(4) АФС материалов в процессе обработки.

Мы соглашаемся с необходимыми корректирующими действиями, указанными в Вашем письме, включая включение функции отслеживания для всех хроматографических систем ваших лабораторий, а также обновление процедур в части обязательного рассмотрения и оценки данных, генерируемых этими системами. Однако в Вашем ответе не указаны конкретные мероприятия по контролю, осуществленные вами для предотвращения удаления или изменения данных, а также не показано, каким образом Вы обеспечите документальное оформление, внедрение и следование этим мероприятиям. 

3. Ограничение доступа к документации или ее копирования

Ваше предприятие ограничивало доступ  и препятствовало копированию документации, которую наши инспекторы имели право проверить. Например, наши инспекторы запросили данные по отслеживанию, полученные от всех хроматографических систем, которые используются на вашем предприятии для испытания лекарственных препаратов для рынка США.

В конечном итоге были предоставлены только файлы (в форме таблиц Excel вместо прямого экспорта из соответствующей программы по хроматографии), которые не являлись оригинальными записями или их точными копиями и содержали признаки их подделывания. В предоставленных записях присутствовало выделение, были использованы несогласованные форматы даты, отсутствовали временные отметки; такие особенности свидетельствуют о том, что данные не являются оригинальными данными, экспортированными напрямую из программного обеспечения по хроматографическим испытаниям.

Наши инспекторы и их супервайзер как минимум дважды поясняли, что предоставленные Вами данные не отражают текущие данные хроматографических систем по отслеживанию, и просили Вас предоставить оригинальные, неизмененные данные. Ваше предприятие заявило, бехз какого-либо разумного объяснения, что предоставление запрошенных данных по отслеживанию невозможно. Когда наши инспекторы объяснили, что невозможность предоставить запрошенные данные будет расценено как отказ, Вы согласились с этим.

Наши инспекторы документально зафиксировали другие случаи, когда Ваше предприятие ограничивало проведение инспекции путем предоставления некоторых, а не всех, запрошенных инспекторами FDA документов, которые FDA имело право проверять. Множество раз в ходе проведения инспекции FDA запрашивало сведения о CGMP деятельности, осуществляемой в ваших НИОКР лабораториях по указанию вашего отдела контроля качества. Однако вы ограничили проведение инспекции, поскольку предоставили лишь неполный комплект документов, и наши инспекторы обнаружили как минимум один из запрошенных документов в корзине для мусора в измельченном виде. Наконец, наши инспекторы запрашивали хроматограммы, подтверждающие ваше заявление, что вы идентифицировали и количественно определили примеси в (b)(4), но вы не смогли предоставить эти данные, необходимые нашим инспекторам для обоснования вашего заявления.

Когда владелец, оператор или представитель задерживает, отклоняет, ограничивает или отказывает в ходе проведения инспекции, то препараты могут быть признаны недоброкачественными в соответствии со статьей 501(j) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах». См. руководство FDA, Обстоятельства, представляющие собой задержку, отклонение, ограничение или отказ в ходе проведения инспекции препаратов  по ссылке https://www.fda.gov/downloads/RegulatoryInformation/Guidances/UCM360484.pdf.

 Восстановление целостности данных

Система качества Вашего предприятия не обеспечивает в должной мере точность и целостность данных, которые необходимы для поддержания безопасности, эффективности и качества производимых препаратов. Мы знаем, что для проведения аудита своих операций и оказания помощи в достижении соответствия требованием FDA вы привлекаете к работе консультанта.

Просим в ответном письме предоставить следующее:

1. a. Всестороннее исследование степени неточностей при записи данных и в отчетности. В исследование следует включить:

• Подробный протокол и методология исследования; список всех лабораторий, производственных операций и систем, подлежащих оценке; обоснование для исключения из исследования любой части операции (при необходимости).
• Интервью с действующими и бывшими сотрудниками для определения природы, масштаба и ключевых причин неточности данных. Рекомендуется проведение таких интервью квалифицированной третьей стороной.
• Оценка объема неточностей, допущенных по отношению к целостности данных на предприятии. Следует выявить пропуски, изменения, удаления, уничтожения записей, несвоевременное заполнение записей и другие неточности. Опишите все части операций предприятия, в которых были выявлены нарушения целостности данных.
• Исчерпывающая ретроспективная оценка природы неточностей, связанных с испытаниями и целостностью производственных данных. Рекомендуется привлечение квалифицированной третьей стороны, имеющей специальные знания, для проведения оценки всех нарушений целостности данных в области, где были выявлены потенциальные нарушения.

1. b. Текущую оценку риска потенциальных воздействий выявленных нарушений на качество выпускаемых вами лекарственных препаратов. Ваша оценка должна включать в себя анализ рисков для пациентов, связанных с выпуском препаратов, на которые повлияли нарушения целостности данных, а также рисков, вызванных текущими операциями.
2. c. Стратегию управления на Вашем предприятии, включающую в себя детали единого плана корректирующих и предупреждающих действий. Ваша стратегия должны включать в себя:

• Подробный план корректирующих действий, описывающий, как Вы собираетесь обеспечить надежность и полноту всех генерируемых данных, включая аналитические данные, производственные записи и другие данные, направляемые в FDA.
• Исчерпывающее описание ключевых причин нарушения целостности данных, включая доказательство того, что масштаб и степень охвата текущего плана действий соразмерны полученным результатам исследования и оценки рисков. Следует отметить, могут ли отдельные лица Вашего предприятия, ответственные за нарушения целостности данных, влиять на данные, связанные с CGMP или с заявлением на препарат.
• Предварительные меры, описывающие уже предпринятые действия или действия, которые Вы собираетесь предпринять для защиты пациентов и обеспечения качества Ваших препаратов, такие, как уведомление клиентов, отзыв продукции, проведение дополнительных испытаний, включение дополнительных серий в программу стабильности с целью обеспечение стабильности, действия по подаче заявлений на препарат и усиленный мониторинг претензий.
• Долгосрочные меры, описывающие любые попытки восстановления и улучшения процедур, процессов, методов, средств управления, систем, контроля со стороны руководства и кадровой службы (например, обучение, улучшение кадрового состава), призванные обеспечить целостность данных Вашего предприятия.
• Отчет о статусе любых из перечисленных выше действий в стадии их реализации или уже выполненных действий.

FDA принимает во внимания указанные в ICH Q7 требования при определении соблюдения CGMP при производстве АФС. Для получения дополнительной информации о CGMP в производстве АФС, см. руководство FDA, Q7 Руководство по надлежащей производственной практике для активных фармацевтических субстанций на сайте https://www.fda.gov/downloads/Drugs/…/Guidances/ucm073497.pdf.

Вы обязаны подавать в FDA любые сведения о дополнении, удалении или ином изменении регистрационного досье в соответствии со статьей 314.420 раздела 21 CFR. Вы также должны уведомлять о соответствующих изменениях всех, кто уполномочен ссылаться на информацию из регистрационного досье. Отсутствие ежегодного обновления регистрационное досье является причиной задержки рассмотрения FDA текущих заявлений и может привести к инициации FDA процедуры закрытия регистрационного досье.

 Заключение

Изложенные в данном письме нарушения не представляют собой исчерпывающий перечень. Ответственность за расследование указанных нарушений, определение причин с целью предотвращения их повторного появления, а также за предотвращение иных нарушений лежит непосредственно на Вас.

Если Вы планируете предпринять действия, которые вероятно приведут к нарушению графиков поставки производимых на Вашем предприятии лекарственных препаратов, то FDA просит Вас незамедлительно сообщить об этом сотрудникам отдела ограничения поставок лекарственных препаратов CDER по адресу эл. почты drugshortages@fda.hhs.gov с тем, чтобы FDA могло выработать более эффективный способ работы с Вашим предприятием, призванный как можно быстрее привести операции предприятия в соответствие с законодательством. Обращение в отдел ограничения поставок лекарственных препаратов также позволит Вам выполнить любые обязательства, связанные с уведомлением о приостановке и перебое производственной деятельности согласно статье 356C(b) раздела 21 Кодекса Законов США, а также даст возможность FDA как можно быстрее решить, какие действия можно предпринять для того, чтобы избежать ограничений и защитить здоровье пациентов, нуждающихся в ваших препаратах.

20 марта 2017 года FDA включило ваше предприятие в Предупреждение о возможном запрете импорта 66-40 и 99-32.

До момента полного исправления всех нарушений и подтверждения нами соответствия Вашего предприятия CGMP, FDA может отказать Вам в одобрении любых новых заявлений или внесении дополнений в них, в которых Ваша компания указана как производитель лекарственных препаратов.

Если нарушения не будут устранены, это может повлечь за собой дальнейший отказ со стороны FDA в получении разрешений на ввоз в США лекарственных препаратов, произведенных на предприятии Divi’s Laboratories Ltd. (Unit II), расположенном по адресу Подразделение 2, Чиппада Вилладж, район Висакхапатнам, согласно статье 801(а)(3) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 381(a)(3) раздела 21 Кодекса Законов США. В силу того же, препараты могут подлежать отказу во ввозе по причине того, что методы и средства контроля, используемые при их

производстве, не соответствуют правилам CGMP в значении, указанном в статье 501(a)(2)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 351(a)(2)(B) раздела 21 Кодекса Законов США.

После получения этого письма, просим Вас в течение 15 рабочих дней направить нам ответ в письменном виде. Укажите, что было проделано после завершения инспекции для устранения выявленных нарушений и предотвращения их повторного появления. Если устранение недостатков в течение 15 рабочих дней не представляется возможным, просим уточнить причину и предложить ваш срок выполнения корректирующих действий.

Пожалуйста, отправьте ответ в электронном виде по адресу CDER-OC-OMQ-Communications@fda.hhs.gov или по почте:

Мариса Хеайн
Инспектор по обеспечению соответствия
Управления по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США
Уайт Оак строение 51, комната 4359
Нью Хэмпшир Авеню, 10903
г. Силвер-Спринг, штат Мэриленд 20993
США

В Вашем ответе просьба указать присвоенный код FEI 3004149463.

С уважением,
/Подпись/
Томас Дж. Косгроув, доктор юриспруденции,
Директор Отдела по качеству производства,
Отдел по соответствию,
Центр оценки и научных исследований лекарственных препаратов