Письмо-предупреждение №320-17-33

Нью Хэмпшир Авеню, 10903 г. Силвер-Спринг, штат Мэриленд 20993

5 апреля 2017 года
Г-ну Куанмину Йе
Генеральному директору компании Teva Pharmaceutical and Chemical (Hangzhou) Co. Ltd.
No.1889, ул. Цзиньглю, Промышленная зона Линцзян,
Сяошань, г. Ханчжоу, провинция Чжэцзян, Китай 311228

Уважаемый господин Йе,
Управление по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США (FDA) с 26 по 29 сентября 2016 года проводило инспекцию производственных мощностей вашей компании по производству лекарственных препаратов, Teva Pharmaceutical and Chemical (Hangzhou) Co. Ltd., расположенной по адресу 1889, ул. Цзиньглю, Сяошань, г. Ханчжоу, провинция Чжэцзян, Китай.

Данное письмо-предупреждение резюмирует существенные нарушения действующих правил надлежащей производственной практики (CGMP) для активных фармацевтических субстанций (АФС).

Так как на Вашем предприятии используемые методологии, помещения или средства контроля, относящиеся к производству, обработке, упаковке или хранению, не соответствуют CGMP, то производимые вами АФС признаны недоброкачественными (в значении этого термина, указанном в статье 501(a)(2)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 351(a)(2)(B) раздела 21 Кодекса Законов США).

Мы подробно рассмотрели предоставленный Вами ответ от 21 октября 2016 года и подтверждаем получение Вашего ответного письма.

В ходе проведения инспекции наш инспектор выявил, помимо прочего, следующие нарушения:

1. Отсутствие установленных письменных процедур наблюдения за прогрессом и контроля выполнения технологических операций, которые могут повлечь за собой вариабельность качественных характеристик АФС.

Наша инспекция показала, что примерно 10% от (b)(4) серий АФС, изготовленных на Вашем предприятии с декабря 2014 года по сентябрь 2016 года, не соответствовали (b)(4) нормам содержания примесей. В течение этого периода времени дополнительные 10% серий показали результаты, не соответствующие предыдущим данным для (b)(4). Вы подвергли переработке отклоненные серии, не соответствующие спецификации, но не применили план эффективных корректирующих и предупреждающих действий для исправления технологических решений и для управления дефектами, ведущими к повышенному образованию данной примеси в ходе проведения операций.

Исходя из Вашего ответа, новый анализ ключевых причин показал, что ошибки, связанные с примесями, по всей видимости, вызваны недостаточным контролем (b)(4). Вы приняли на себя обязательство контролировать (b)(4) отдельные параметры процесса при квалификации эксплуатации нового процесса для серий (b)(4) АФС и первых (b)(4) коммерческих серий. Однако эти предлагаемые параметры отличаются от «критических параметров процесса», которые контролировались на предприятии в течение последних трех лет. В них также не входят все параметры, которые вы относили к категории «критических и важных» в своем последнем исследовании квалификации процесса. В своем ответе Вы не берете на себя обязательство осуществлять контроль будущих серий на предмет всех параметров, которые влияют на качество и могут привести к несоответствию спецификации серии промежуточных продуктов или АФС.

Кроме того, Ваш ответ является неудовлетворительным потому, что в нем нет оценки риска и соответствующего научного обоснования, гарантирующего, что осуществляемые для всех серий меры контроля способны выявить изменения на начальных этапах обработки и обеспечить качество конечной АФС. Вы также признали в сообщении от марта 2017 года, что дополнительные партии оказались неудачными после того, как вы продолжили коммерческое производство (b)(4) АФС. Повторное возникновение проблем с качеством препарата, которое было выявлено по итогам проведенного вами расследования и повторной квалификации процесса, говорит о неэффективности вашего анализа ключевых причин и плана корректирующих и предупреждающих действий

В ответе на это письмо:

• Подготовьте новое расследование ключевых причин (b)(4) результатов, не соответствующих спецификации, а также улучшенный план корректирующих и предупреждающих действий. Включите сюда меры обеспечения эффективности этого плана.
• Уточните, действительно ли предполагаемые ключевые причины возникновения проблем с качеством наблюдались в неудачных (b)(4)сериях.
• Опишите причины получения результатов, не соответствующих спецификации, при проверке содержания (b)(4)примесей в нескольких готовых (b)(4) сериях АФС, при том, что проверка на ту же самую примесь была пройдена на (b)(4) стадии.
• Перечислите предыдущие и текущие параметры процесса для (b)(4) АФС. Укажите их роль в процессе, потенциальное влияние на качество, применяемые предельные значения и ваше обоснование в случае, если вы собираетесь прекратить мониторинг и контроль любого параметра в ходе производства коммерческой серии.
• Расскажите, каким образом Вы включите в регистрационные досье препаратов деятельность по переработке.
• Предоставьте процедуры, обеспечивающие включение переработанных партий и партий квалификации эксплуатации процесса в вашу программу стабильности. 

2. Отсутствие установленного плана отбора образцов на базе научно обоснованных методов отбора образцов.

Наш инспектор зафиксировал недоставки вашего валидационного плана отбора образцов для (b)(4) АФС. Вы не осуществляли необходимый мониторинг и проверку в ходе проведения квалификации эксплуатации процесса для того, чтобы оценить однородность качества препарата на протяжении каждой его серии. Вы оценивали только однородность содержания жидкости на этапе высушивания.

В своем ответе вы констатировали, что более интенсивный отбор образцов в ходе повторной валидации производственного процесса выявил межсерийную вариабельность в остаточных растворителях и распределение частиц по размерам (b)(4).

Ваш ответ является неудовлетворительным, поскольку Вы не описали, как ваша непрерывная программа верификации процесса обеспечивает постоянное соответствие качественных характеристик и однородность от серии к серии. Что касается однородности, использование только (b)(4) образцов на предмет характеристик, которые могут существенно меняться в рамках серии, не является эффективным для обеспечения постоянного контроля за процессом.

В ответе на это письмо:

• Укажите, какие изменения будут внесены в процесс отбора образцов (b)(4)АФС, чтобы обеспечить обнаружение вариабельности от серии к серии и внутри каждой серии в ходе коммерческого производства.
• Оцените другие производимые предприятием АФС на предмет адекватности планов отбора образцов.
• Предоставьте перечень комплексных улучшений системы качества, обеспечивающих репрезентативность всех процедур отбора образцов на предприятии и позволяющих выявить неоднородность характеристик качества, которые могут меняться в рамках серии.

 Заключение

Изложенные в данном письме нарушения не представляют собой исчерпывающий перечень. Ответственность за расследование указанных нарушений, определение причин с целью предотвращения их повторного появления, а также за предотвращение иных нарушений лежит непосредственно на Вас.

Если Вы планируете предпринять действия, которые вероятно приведут к нарушению графиков поставки производимых на Вашем предприятии лекарственных препаратов, то FDA просит Вас незамедлительно сообщить об этом сотрудникам отдела ограничения поставок лекарственных препаратов CDER по адресу эл. почты drugshortages@fda.hhs.gov с тем, чтобы FDA могло выработать более эффективный способ работы с Вашим предприятием, призванный как можно быстрее привести операции предприятия в соответствие с законодательством. Обращение в отдел ограничения поставок лекарственных препаратов также позволит Вам выполнить любые обязательства, связанные с уведомлением о приостановке и перебое производственной деятельности согласно статье 356C(b) раздела 21 Кодекса Законов США, а также даст возможность FDA как можно быстрее решить, какие действия можно предпринять для того, чтобы избежать ограничений и защитить здоровье пациентов, нуждающихся в ваших препаратах.

До момента полного исправления всех нарушений и подтверждения нами соответствия Вашего предприятия CGMP, FDA может отказать Вам в одобрении любых новых заявлений или внесении дополнений в них, в которых Ваша компания указана как производитель лекарственных препаратов.

Если нарушения не будут устранены, это может повлечь за собой дальнейший отказ со стороны FDA в получении разрешений на ввоз в США лекарственных препаратов, произведенных на предприятии Teva Pharmaceutical and Chemical (Hangzhou) Co. Ltd., расположенном по адресу 1889, ул. Цзиньглю, Сяошань, г. Ханчжоу, провинция Чжэцзян, согласно статье 801(а)(3) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 381(a)(3) раздела 21 Кодекса Законов США. В силу того же, препараты могут подлежать отказу во ввозе по причине того, что методы и средства контроля, используемые при их производстве, не соответствуют правилам CGMP в значении, указанном в статье 501(a)(2)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 351(a)(2)(B) раздела 21 Кодекса Законов США.

После получения этого письма, просим Вас в течение 15 рабочих дней направить нам ответ в письменном виде. Укажите, что было проделано после завершения инспекции для устранения выявленных нарушений и предотвращения их повторного появления. Если устранение недостатков в течение 15 рабочих дней не представляется возможным, просим уточнить причину и предложить ваш срок выполнения корректирующих действий.

Пожалуйста, отправьте ответ в электронном виде по адресу CDER-OC-OMQ-Communications@fda.hhs.gov или по почте:

Ребекка Паррилла
Инспектор по обеспечению соответствия
Управления по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США
Уайт Оак строение 51, комната 4359
Нью Хэмпшир Авеню, 10903
г. Силвер-Спринг, штат Мэриленд 20993
США

В Вашем ответе просьба указать присвоенный код FEI 3009271645.

С уважением,
/Подпись/
Томас Дж. Косгроув, доктор юриспруденции,
Директор Отдела по качеству производства,
Отдел по соответствию,
Центр оценки и научных исследований лекарственных препаратов