Письмо-предупреждение №320-17-32

Нью Хэмпшир Авеню, 10903 г. Силвер-Спринг, штат Мэриленд 20993

Письмо-предупреждение № 320-17-32

3 апреля 2017 года
Г-ну Радживу Малику,
Президенту компании Mylan Pharmaceuticals, Inc.
бульвар Милан, 1000,
г. Кэнонсбург, штат Пенсильвания, 15317

Уважаемый господин Малик,
Управление по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США (FDA) с 5 по 14 сентября 2016 года проводило инспекцию производственных мощностей вашей компании по производству лекарственных препаратов, Mylan Laboratories Limited, расположенной по адресу F-4 и F-12, Корпорация промышленного развития штата Махараштра, Малегаон Талука, округ Синнар, г. Нашик 422 113, штат Махараштра, Индия.

Данное письмо-предупреждение резюмирует существенные нарушения действующих правил надлежащей производственной практики (CGMP) для лекарственных препаратов. См. статьи 210 и 211 раздела 21 CFR (Кодекса федеральных нормативных актов США).

Так как на Вашем предприятии используемые методологии, помещения или средства контроля, относящиеся к производству, обработке, упаковке или хранению, не соответствуют CGMP, то производимые Вами лекарственные препараты признаны недоброкачественными (в значении этого термина, указанном в статье 501(a)(2)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статья 351(a)(2)(B) раздела 21).

Мы подробно рассмотрели предоставленный Вами ответ от 5 октября 2016 года и подтверждаем получение Вашего ответного письма.

В ходе проведения инспекции наш инспектор выявил, помимо прочего, следующие нарушения:

1. Ваше предприятие не производит тщательное расследование любых неизвестных неполадок или ошибок, связанных с соответствием серии или любого ее компонента любым своим спецификациям, независимо от того, распределена серия или нет (статья 211.192 раздела 21 CFR).

С 1 января по 30 июня 2016 года Ваше предприятие объявило недействительными 101 из 139 (т.е. около 72%) первоначальных результатов испытаний на соответствие спецификации без проведения необходимого расследования с целью определения ключевой причины первичной ошибки.

Например, вы инициировали отчет лабораторного расследования PR 908027 для проверки первичного результата проведенного 6 месяцев назад исследования стабильности, показавшего несоответствие спецификации, для (b)(4) процентов (спецификация (b)(4)–(b)(4) процентов) для таблеток (b)(4) мг, партии (b)(4). Вы объявили недействительным первоначальный неудовлетворительный результат без проведения необходимого расследования, сделали повторное испытание, а затем указали в отчете (b)(4) результаты этого повторного воссозданного испытания ((b)(4) процент). В ходе проведенного расследования не была установлена причина и не были предприняты никакие корректирующие и предупреждающие действия, обеспечивающие, что ключевая «аналитическая ошибка», которую вы в итоге считали причиной первичной ошибки, не окажет воздействия на любую другую аналитическую работу в вашей лаборатории.

В своем ответы Вы указали, что решения в лаборатории принимаются на основе научной оценки, и что эти решения показывают, являются ли лабораторные результаты испытания, показавшие несоответствие спецификации, результатами лабораторного или производственного процесса. Однако в вышеупомянутом примере ваше расследование допустило наличие «аналитической ошибки» вашего лабораторного процесса, но не определило, как эта очевидно важная ошибка вашего анализа может быть оценена и исправлена в будущем.

Ваш ответ является неудовлетворительным, поскольку не был выполнен план корректирующих и предупреждающих действий (CAPA) для исправления ошибок, связанных с лабораторным процессом. Также, вы не включили эти ошибочно признанные недействительными результаты, показавшие несоответствие спецификации, в анализ трендов лабораторного расследования. Согласно вашему регламенту составления Отчета о лабораторном исследовании MLLNSK-SOP-QA-GMP-0138 в редакции 6 необходимо выявлять и включать в анализ трендов лабораторного расследования только «подтвержденные» ключевые причины. Поскольку ваши лабораторные расследования часто признавали недействительными первоначальные ошибки без определения соответствующих причин, ваш лабораторный трендинг не включает в себя большое количество данных, которые могли бы указывать на проблемы вашей лабораторной системы. Отсутствие выявленных трендов в расследованиях несоответствия спецификации является повторным нарушением Вашего предприятия, выявленным при проведении предыдущей инспекции с 19 по 26 марта 2015 года.

В ответе на это письмо проведите и сообщите результаты анализа трендов для всех результатов несоответствия спецификации, включающих в себя как «подтвержденные» ключевые причины, так и первоначальные результаты несоответствия спецификации, которые ранее были исключены по причине недействительности при отсутствии определенных ключевых причин. Для каждого недействительного результата укажите препарат, по которому было проведено испытание, дату проведения анализа, тип анализа, цель испытания, первоначальный результат, результаты повторного испытания и вашу неподтвержденную определенную ключевую причину. Пересмотрите и предоставьте нам обновленный регламент Отчета о лабораторном исследовании. Укажите, каким образом пересмотренный регламент будет способствовать включению в трендинг всех расследований несоответствия спецификации.

2. Ваше предприятие не имеет компетентный отдел контроля качества с полномочиями рассмотрения протоколов производства на предмет наличия в них ошибок и проведения полного расследования этих ошибок, если они были выявлены (статья 211.22(а) раздела 21 CFR).

Ваш отдел контроля качества не осуществлял мониторинг и расследование сигналов об ошибках, генерируемых компьютеризированными системами, используемыми вами при проведении высокоэффективной жидкостной хроматографии и газовой хроматографии. Эти сигналы показывали потерю или удаление оригинальных аналитических CGMP данных. Однако ваш отдел контроля качества не придавал должного значения этим сигналам об ошибках, не определял объем или влияние потерянных или удаленных данных до момента, когда эти проблемы были выявлены нами в ходе проведения инспекции.

Например, наш инспектор проверял контрольные журналы от августа 2016 года по анализам на содержание основного вещества для (b)(4) серии (b)(4) и по тесту на растворение (b)(4) таблеток серии (b)(4). Контрольный журнал по этим испытанием содержал надпись «удаленный набор результатов», но эти два случаи не были указаны в сборнике аналитической документации данных серий лекарственных препаратов, а также они не были рассмотрены или расследованы отделом контроля качества.

Кроме того, в ходе проведения инспекции наш инспектор обнаружил, что контрольный журнал системы Empower 3 много раз выявлял ошибку «Сбой целостности проекта», свидетельствующую о том, что в результатах аналитических испытаний было пропущено несколько впрысков. Например, в (b)(4) испытаний (b)(4) таблеток серии (b)(4), проведенных 20 июня 2016 года, не была представлена хроматограмма для первоначального запуска испытания. Пакет данных по этому испытанию четко показывает отсутствие первоначального запуска, но ваш отдел контроля качества не расследовал этот инцидент.

Несмотря на то, что Вы указывали нашему инспектору на отдельные случаи прерывания, отсутствия, удаления и потери данных, по которым были начаты расследования, по многим из этих расследований Вы сделали похожие выводы, касающиеся ключевой причины потери целостности данных, но Вы не предприняли в связи с этим необходимых корректирующих и предупреждающих действий. Наш инспектор узнал, что Вы приписывали некоторые инциденты к перебоям питания, проблемам с соединением (отсоединение от локальной сети или отсоединение кабеля питания) и неисправностям оборудования. Вы не могли объяснить, почему эти случаи происходили в вашей лаборатории с такой частотой, а также не проводили тщательного расследования проблемы и не искали пути ее решения и предотвращения повторного возникновения.

В своем письменном ответе от 7 февраля 2017 года Вы указали семь случаев потери первоначальных результатов за одну неделю проведения испытаний, произошедших после сбоя в получении данных в ходе проведения первичного испытания. Вместо того чтобы один за другим расследовать ключевые причины каждого сбоя сразу после его появления или хотя бы документально зафиксировать эти сбои для дальнейшего анализа и расследования отделом контроля качества, Вы объясняете в своем ответе, что провели повторные испытания образцов сразу после возникших сбоев.

Ваш ответ является неудовлетворительным, поскольку вы не выявили и не расследовали каждый случай, при котором произошли сбои в получении данных. Несмотря на то, что вы провели оценку некоторого количества кодов ошибок в течение семидневного периода, вы не оценили влияние других кодов ошибок, выявленных в отчете о проведенных симуляционных экспериментах по надежности, качеству и полноте данных, используемых для оценки качества ваших лекарственных препаратов. Хотя вы и предоставили многочисленные ответы, все же вы не сделали следующее:

• Показали конкретную степень распространения данных проблем;
• Оценили их полное действие на качество ваших лекарственных препаратов;
• Объяснили, почему данные случаи случаются в вашей лаборатории с такой частотой;
• Показали, каким образом обеспечите выполнение вашим отделом контроля качества таких действий, как рассмотрение, расследование и осуществление деятельности относительно кодов ошибок, которые могут повлиять на надежность ваших CGMP данных.

В ответе на это письмо предоставьте валидацию кодов ошибок вашего лабораторного оборудования. Определите конкретные коды, которые могут повлиять на качество продукции и надежность CGMP данных, а также обеспечьте наличие процедур, подтверждающих выполнение вашим отделом контроля качества таких действий, как рассмотрение, расследование и осуществление деятельности относительно этих конкретных кодов.

Восстановление целостности данных

Система качества Вашего предприятия не обеспечивает в должной мере точность и целостность данных, которые необходимы для поддержания безопасности, эффективности и качества производимых препаратов. Мы знаем, что для проведения аудита своих операций и оказания помощи в достижении соответствия требованием FDA вы привлекаете к работе консультанта. Просим в ответном письме предоставить следующее:

А. Всестороннее исследование степени неточностей при записи данных и в отчетности. В исследование следует включить:

• Подробный протокол и методологию исследования; список всех лабораторий, производственных операций и систем, подлежащих оценке; обоснование для исключения из исследования любой части операции (при необходимости).
• Оценку объема неточностей, допущенных по отношению к целостности данных на предприятии. Следует выявить пропуски, изменения, удаления, уничтожения записей, несвоевременное заполнение записей и другие неточности. Опишите все части операций предприятия, в которых были выявлены нарушения целостности данных.
• Исчерпывающую ретроспективную оценку природы неточностей, связанных с целостностью исследуемых данных.

B.Текущую оценку риска потенциальных воздействий выявленных нарушений на качество выпускаемых вами лекарственных препаратов. Ваша оценка должна включать в себя анализ рисков для пациентов, связанных с выпуском препаратов, на которые повлияли нарушения целостности данных, а также рисков, вызванных текущими операциями.

C.Стратегию управления на Вашем предприятии, включающую в себя детали единого плана корректирующих и предупреждающих действий. Ваша стратегия должна включать в себя:

• Подробный план корректирующих действий, описывающий, как Вы собираетесь обеспечить надежность и полноту всех генерируемых данных, включая аналитические данные, производственные записи и другие данные, направляемые в FDA.
• Исчерпывающее описание ключевых причин нарушения целостности данных, включая доказательство того, что масштаб и степень охвата текущего плана действий соразмерны полученным результатам исследования и оценки рисков.

Заключение

Изложенные в данном письме нарушения не представляют собой исчерпывающий перечень. Ответственность за расследование указанных нарушений, определение причин с целью предотвращения их повторного появления, а также за предотвращение иных нарушений лежит непосредственно на Вас.

Если Вы планируете предпринять действия, которые вероятно приведут к нарушению графиков поставки производимых на Вашем предприятии лекарственных препаратов, то FDA просит Вас незамедлительно сообщить об этом сотрудникам отдела ограничения поставок лекарственных препаратов CDER по адресу эл. почты drugshortages@fda.hhs.gov с тем, чтобы FDA могло выработать более эффективный способ работы с Вашим предприятием, призванный как можно быстрее привести операции предприятия в соответствие с законодательством. Обращение в отдел ограничения поставок лекарственных препаратов также позволит Вам выполнить любые обязательства, связанные с уведомлением о приостановке и перебое производственной деятельности согласно статье 356C(b) раздела 21 Кодекса Законов США, а также даст возможность FDA как можно быстрее решить, какие действия можно предпринять для того, чтобы избежать ограничений и защитить здоровье пациентов, нуждающихся в ваших препаратах.

До момента полного исправления всех нарушений и подтверждения нами соответствия Вашего предприятия CGMP, FDA может отказать Вам в одобрении любых новых заявлений или внесении дополнений в них, в которых Ваша компания указана как производитель лекарственных препаратов.

Если нарушения не будут устранены, это может повлечь за собой дальнейший отказ со стороны FDA в получении разрешений на ввоз в США лекарственных препаратов, произведенных на предприятии Mylan Laboratories Limited, расположенном по адресу F-4 и F-12, Корпорация промышленного развития штата Махараштра, Малегаон Талука, округ Синнар, г. Нашик 422 113, штат Махараштра, согласно статье 801(а)(3) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 381(a)(3) раздела 21 Кодекса Законов США. В силу того же, препараты могут подлежать отказу во ввозе по причине того, что методы и средства контроля, используемые при их производстве, не соответствуют правилам CGMP в значении, указанном в статье 501(a)(2)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 351(a)(2)(B) раздела 21 Кодекса Законов США.

После получения этого письма, просим Вас в течение 15 рабочих дней направить нам ответ в письменном виде. Укажите, что было проделано после завершения инспекции для устранения выявленных нарушений и предотвращения их повторного появления. Если устранение недостатков в течение 15 рабочих дней не представляется возможным, просим уточнить причину и предложить ваш срок выполнения корректирующих действий.

Пожалуйста, отправьте ответ в электронном виде по адресу CDER-OC-OMQ-Communications@fda.hhs.gov или по почте:

Джозеф Ламберт, доктор фармакологии,
Инспектор по обеспечению соответствия
Управления по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США
Уайт Оак строение 51, комната 4359
Нью Хэмпшир Авеню, 10903
г. Силвер-Спринг, штат Мэриленд 20993

В Вашем ответе просьба указать присвоенный код FEI 3005587313.

С уважением,
/Подпись/
Томас Дж. Косгроув, доктор юриспруденции,
Директор Отдела по качеству производства,
Отдел по соответствию,
Центр оценки и научных исследований лекарственных препаратов