Письмо-предупреждение № 320-17-01

Управление по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США Центр оценки и научных исследований лекарственных препаратов г. Силвер-Спринг, штат Мэриленд, 20993

Письмо-предупреждение № 320-17-01

13 октября 2016 года
Г-ну Эрезу Вигодмэну
Президенту и генеральному директору компании Teva Pharmaceutical Works Pvt. Ltd.
5-ая Базел Стрит,
Абонементный почтовый ящик 3190,
г. Петах-Тиква, 495103,
Израиль

Уважаемый господин Вигодмэн,
Управление по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США (FDA) с 21 по 29 января 2016 года проводило инспекцию производственных мощностей вашей компании по производству лекарственных препаратов, Teva Pharmaceutical Works Pvt. Ltd., расположенной по адресу Годолло, 2100, Танчич Михай ут 82, Годолло, Венгрия.

Данное письмо-предупреждение резюмирует существенные нарушения действующих правил надлежащей производственной практики (CGMP) для лекарственных препаратов. См. статьи 210 и 211 раздела 21 CFR (Кодекса федеральных нормативных актов США).

Так как на Вашем предприятии используемые методологии, помещения или средства контроля, относящиеся к производству, обработке, упаковке или хранению, не соответствуют CGMP, то производимые вами лекарственные препараты признаны недоброкачественными (в значении этого термина, указанном в статье 501(a)(2)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 351(a)(2)(B) раздела 21 Кодекса Законов США).

Мы подробно рассмотрели предоставленный Вами ответ от 22 февраля 2016 года и подтверждаем получение Вашего ответного письма.

В ходе проведения инспекции наш инспектор выявил, помимо прочего, следующие нарушения:

1. На предприятии не проводится тщательное расследование всех невыясненных неполадок или неудач, связанных с несоответствием серии или любых из ее компонентов любым своим спецификациям, независимо от того, была ли серия выпущена в продажу или нет (статья 211.192 раздела 21 CFR).

Мы не проводили необходимые расследования, связанные с неудачным проведением испытаний по наполнению средами и испытаний на стерильность. Эти неудачи показывают, что на Вашем производственном предприятии отсутствует гарантия надлежащего уровня стерильности.

а. Наполнение средами

Вы не провели необходимое расследование выявленного при наполнении средами загрязнения на ваших линиях асептического производства. Например, процесс наполнения средами (b)(4), выполняемый с 14 по 16 ноября 2015 года в закрытой линии производства препаратов парентерального введения малой дозировки с применением барьера ограниченного доступа в (b)(4), выявил 31 загрязненную единицу. Кроме того, наполнение средами для других линий наполнения Вашего предприятия выявило один или более загрязнитель.

Вы связали загрязнения, выявленные в процессе наполнения средами, с нарушением разными операторами асептических технологий. Различные нарушения были обнаружены при установке, наполнении и замене наполняющего резервуара. Однако проведенные вами расследования были неполными. Например, вы не определили конкретные микроорганизмы, найденные в загрязненных единицах. Вы обязаны определять конкретные микроорганизмы, найденные в наполненных средами единицах, для того, чтобы понимать потенциальные источники и масштаб загрязнения.

Любое выявленное в процессе наполнения средами загрязнение говорит о потенциально значительных проблемах со стерильностью и требует проведения тщательного расследования.

1. Расследования по испытаниям на стерильность с положительным результатом

Вы также не проводили тщательное расследование положительных результатов испытаний на стерильность. Например, ваше расследование неудачного испытания на стерильность для (b)(4) инъекционного препарата (серия (b)(4)) не содержало необходимую оценку угроз при выполнении операций асептического производства, которые привели к отсутствию стерильности. Вы также не выяснили, затронула ли эта проблема другие серии, изготовленные на той же производственной линии.

Кроме того, вы признали недействительным множество положительных результатов испытаний на стерильность, полученных в ходе проведения испытаний для выпуска серии. Однако следует отметить, что Ваше предприятие использует (b)(4), а также наборы для проведения испытаний на стерильность, уменьшающие вероятность случайного загрязнения, которое может привести к появлению ложноположительных результатов.

Ваш ответ является неудовлетворительным. В ответе на это письмо просим Вас предоставить следующую информацию:

• Комплексный анализ всех положительных результатов испытаний на стерильность и неудачных испытаний по наполнению средами, которые имели место с января 2014 года, который позволяет оценить ключевые причины, исправления, выводы и влияние отсутствующего контроля асептической обработки на стерильность поставляемых на рынок коммерческих серий.
• Обновленные стандартные операционные процедуры, применяемые при обнаружении загрязнения в процессе наполнения средами, включающие в себя, помимо прочего, определение микроорганизмов в каждой загрязненной единице, тщательную оценку возможных причин и гарантию проведения необходимых корректирующих действий для предотвращения загрязнения.
• Обновленные стандартные операционные процедуры, применяемые при неудачных результатах испытаний на стерильность, включающие в себя, помимо прочего, комплексную оценку возможных ключевых причин, связанных с производством, определение необходимых для предотвращения загрязнения действий и гарантию того, что положительные результаты испытаний на стерильность не будут признаны недействительными, кроме случаев, когда имеются разумные и наглядные лабораторные причины.
• Ретроспективную оценку видеозаписей вашего асептического производства всех поставленных на рынок США серий с неистекшим сроком годности с целью определения угроз загрязнения, связанных с недостатками асептических методов. Также рассмотрите видеозапись производственной деятельности, имеющей отношение к проблемам стерильности инъекционного препарата (b)(4), для того, чтобы способствовать определению источника загрязнения данной серии.
• Комплексный анализ соответствия требованиям Вашего предприятия, оборудования и процесса. Определите характер неисправностей, связанных с конструкцией, контролем и обслуживанием. Включите детальный план корректирующих и предупреждающих действий, который позволяет в полной мере определить риски микробиологического загрязнения в ходе ваших операций и описывает исправительные мероприятия, необходимые для обеспечения с высокой достоверностью стерильности ваших продуктов.

2. На предприятии отсутствуют надлежащие письменные процедуры (и персонал не следует им), предназначенные для предотвращения микробиологического загрязнения стерильных лекарственных препаратов, включая валидацию всех асептических операций и процессов стерилизации (статья 211.113(b) раздела 21 CFR).

 a. Некачественные асептические методы

В ходе проведения инспекции наши инспекторы выявили неудовлетворительные технологии асептического производства, которые ранее были зафиксированы на видеозаписях вашего предприятия. Например, видеозаписи от 8 и 9 сентября 2015 года, записанные в ходе регулировки и наполнения стерильного инъекционного препарата(b)(4), показывают следующее:

• Оператора, передающего ручку другому оператору прямо над хомутом фиксатора.
• Оператора, сидящего на полу чистой комнаты в ходе регулировки линии наполнения, который не переоделся после того, как встал.
• Операторов, опирающихся на стены чистой комнаты.
• Оператора, оставляющего открытым барьер ограниченного доступа (b)(4)в течение длительного времени в процессе регулировки линии наполнения, даже когда он не осуществлял работу в прилегающей зоне.

Ваш ответ является неудовлетворительным. В ответе на это письмо просим Вас предоставить следующую информацию:

• Оценку риска некачественных асептических технологий, обнаруженных в ходе проведения инспекции.
• Более тщательный анализ любых дополнительных нарушений асептических технологий, произошедших в ходе осуществления деятельности (например, с помощью просмотра видеозаписей).
• Обновленная информация, демонстрирующая, что каждая ваша линия асептического производства взята под контроль.

В дополнение к расширению возможностей вашей деятельности по асептическому производству, опишите, как вы усовершенствуете компетентность персонала, надзор над ежедневными операциями и другие средства контроля.

 b. Механические неисправности при проведении наполнения средами

Ваше предприятие отклонило множество полноценных ампул при проведении наполнения средами серий из-за механических проблем или других причин, не имеющих адекватного обоснования. Например, наполнение средами серии (b)(4) было остановлено по причине механической неисправности приводного ремня двигателя конвейера. Несмотря на то, что 3696 ампул были наполнены, они не были выдержаны в термостате, а были признаны неполноценными без адекватного на то обоснования. Ваше предприятие сообщило, что при таких обстоятельствах оно выпустило бы коммерческую серию в качестве части партии.

На предприятии также отсутствует процедура по методам производства и распределения, связанным с такими механическими неисправностями.

Ваш ответ является неудовлетворительным. В ответе на это письмо просим Вас предоставить следующую информацию:

• Список коммерческих серий, отклоненных из-за механических проблем или по другим причинам, а также план корректирующих и предупреждающих действий, осуществленный для каждого случая.
• Перечень всех процедур наполнения средами, проведенных с января 2011 года, с указанием даты наполнения, количества наполненных единиц, количества выдержанных в термостате единиц, количества единиц с положительным результатом и комментариев о том, был ли остановлен процесс наполнения.
• Описание обстоятельств, при которых любая часть наполненной средами серии была выдержана в термостате отдельно, и были ли выявлены единицы с положительным результатом.
• Изменения, внесенные в ваши письменные процедуры, необходимые для обеспечения точного симулирования процессом наполнения средами текущих методов производства, и для определения момента, когда необходимо остановить процесс наполнения средами.

3. На предприятии не поддерживается надлежащая система очистки и дезинфекции помещений и оборудования, используемых для создания асептических условий (статья 211.42(c)(10)(v) раздела 21 CFR).

Ваша стандартная операционная процедура G010291 Система микробиологического контроля окружающей среды включает в себя уровни, при которых необходимы микробиологическое оповещение и принятие мер. Согласно процедуре, допустимо не более чем (b)(4) колониеобразующих единиц на две руки в зонах Класса (ISO 5), где персонал осуществляет важнейшие операции в ходе наполнения средами, регулировку линий и другую асептическую деятельность. В зонах Класса B (ISO 7), которые характеризуются как помещения по наполнению, фильтрации, закупориванию и переодеванию, допустимо не более чем (b)(4) колониеобразующих единиц на две руки, а при уровне (b)(4) колониеобразующих единиц необходимо оповещение.

Однако когда наши инспекторы обнаружили операторов, выполняющих деятельность уровней Класса А (руки в открытых барьерах ограниченного доступа и находящиеся под однонаправленным воздушным потоком), уполномоченные лица Вашего предприятия заявили, что операторы следовали уровням Класса B. Далее, Ваше предприятие не предоставило обоснования для разрешения (b)(4) колониеобразующих единиц на (b)(4) операторов, выполняющих операции Класса А без осуществления какой-либо ожидаемой последующей деятельности. В таких случаях необходимо оповещение или условие для действия, что должно как минимум привести к отслеживанию тенденций или может указать на необходимость проведения дальнейшего расследования.

В ответе на это письмо предоставьте тщательный ретроспективный анализ и оценку риска по данным контроля персонала и окружающей среды, начиная с 1 января 2015 года. Кроме того, опишите, как впоследствии будет осуществляться контроль в зонах асептического производства различного класса, необходимый для того, чтобы уровни для принятия действия и оповещения соответствовали выполняемым в конкретных зонах операциям.

4. На предприятии не установлены средства лабораторного контроля, включающие в себя научно обоснованные и грамотные спецификации, стандарты, планы отбора образцов и процедуры тестирования, разработанные таким образом, чтобы обеспечить соответствие компонентов, контейнеров лекарственных препаратов, упаковочных материалов, материалов в процессе обработки, маркировки и лекарственных препаратов соответствующим стандартам подлинности, активности, качества и чистоты (статья 211.160(b) раздела 21 CFR).

Выполненный вами в (b)(4) тест на пригодность показал несоответствие критериям приемлемости для испытаний на стерильность. В частности, положительный результат контрольного образца не показал рост (b)(4) в ходе проведения испытания на стерильность для (b)(4) мг/мл раствора (b)(4). Ваше предприятие не провело расследование данного несоответствия среды, которое подтвердило бы рост. Неподходящие методы проведения испытаний на стерильность повышают вероятность того, что ваш контроль качества не обнаружит нестерильный продукт.

Ваш ответ является неудовлетворительным. В ответе на это письмо просим Вас предоставить следующую информацию:

• Тщательное расследование ключевой причины несоответствия положительного результата контрольного испытания, включая план корректирующих и предупреждающих действий.
• Всестороннее исследование каждого метода проведения испытания на стерильность и его способности постоянно информировать о росте микроорганизмов в продукте.
• Ваши последние планы по выполнению микробиологических испытаний (которые были приостановлены во время проведения инспекции).

5. На предприятии не обеспечивалось включение в лабораторные записи полных данных, полученных из всех испытаний, которые необходимы для обеспечения соответствия установленным спецификациями и стандартам (статья 211.194(а) раздела 21 CFR).

Наши инспекторы выявили количество колоний по данным контроля персонала и окружающей среды, которые не соответствовали вашим официальным отчетам. Например, одна контактная пластина из зоны Класса B имела согласно отчету (b)(4) колониеобразующих единиц, но наш инспектор насчитал на пластине (b)(4) колониеобразующих единиц. Пять других пластин имели результат (b)(4) колониеобразующих единиц, хотя наш инспектор насчитал (b)(4) колониеобразующих единиц на каждой пластине.

Неточная отчетность по данным контроля персонала и окружающей среды ставит под сомнение вашу способность анализировать и поддерживать в состоянии контроля ваши операции асептической обработки.

6. На предприятии не осуществлялся соответствующий контроль за компьютерными или другими связанными системами, необходимый для того, чтобы только уполномоченные лица могли вносить изменения в основные протоколы производства и контроля, а также другие записи (статья 211.68(b) раздела 21 CFR).

Ваши автономные компьютерные системы не имеют необходимых средств контроля, таких как стандартная проверка контрольных журналов и полного удаления данных с целью предотвращения ситуации, когда аналитик уничтожает данные. Несмотря на то, что 11 января 2016 года была внедрена процедура для проверки контрольных журналов системы Empower по высокоэффективной жидкостной хроматографии, вплоть до начала нашей инспекции вы не произвели ни одной проверки. Более того, внедренная 11 января процедура требовала (b)(4) произвольно выбранной проверки контрольных журналов (b)(4).

Мы признаем вашу готовность приведения ваших процедур в порядок с целью ограничения доступа пользователей и внедрения контрольных журналов для компьютеризированных систем. Однако простое выполнение функций контрольного журнала и установление контроля над работой пользователей недостаточны для решения проблем целостности данных, обнаруженных на вашем предприятии, а также для предотвращения их повторного появления. В ответе на это письмо предоставьте подробный ретроспективный анализ ваших данных по высокоэффективной жидкостной хроматографии и других лабораторных данных, таких как инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье, газовая хроматография, УФ спектрофотометрия и данные анализатора (b)(4). Укажите период, охваченный в проведенном анализе, и свое обоснование для выбора этого временного интервала.

7. На предприятии не следуют надлежащим письменным процедурам по подготовке основных протоколов производства и контроля, необходимых для обеспечения однородности на протяжении каждой серии (статья 211.186(а) раздела 21 CFR).

Наши инспекторы обнаружили документацию, связанную с качеством продукции, в корзине для мусора. Среди этих документов содержались неполные таблицы с данными о стерильности, формы, используемые для отслеживания передвижения (b)(4) образцов, карта по выдерживанию в термостате при наполнении средами и другие данные. Неполные таблицы с данными о стерильности были заполнены для отслеживания информации о проверке стерильности «(b)(4)». После того, как в первоначальной таблице с данными была обнаружена ошибка, запись порвали и выкинули без письменного объяснения.

Рекомендуется консультация специалиста по CGMP

Учитывая характер выявленных на Вашем предприятии нарушений, мы настоятельно рекомендуем привлечь консультанта, квалифицированного в порядке, установленном в статье 211.34 раздела 21 CFR, для оказания помощи в достижении соответствия требованиям CGMP. Ваш консультант должен провести тщательную оценку всех операций для определения угроз загрязнения, оказания помощи в восстановлении гарантий стерильности на Вашем предприятии, совершенствования вашей системы качества и для обеспечения подготовленности предприятия. Привлечение консультанта не освобождает Ваше предприятие от обязанности соответствия CGMP. Администрация предприятия продолжает нести ответственность за полное устранение всех недостатков и постоянное поддержание соответствия требованиям CGMP.

Дополнительное руководство по процессу асептической обработки

Для получения вспомогательной информации о том, как выполнить требования CGMP при производстве стерильных лекарственных препаратов, используя процесс асептической обработки, см. руководство FDA’s, Стерильные лекарственные препараты, изготовленные в процессе асептической обработки — Действующие правила надлежащей производственной практики, который можно найти по ссылке http://www.fda.gov/downloads/Drugs/…/Guidances/ucm070342.pdf.

Восстановление целостности данных

Система качества Вашего предприятия не обеспечивает в должной мере точность и целостность данных, которые необходимы для поддержания безопасности, эффективности и качества производимых препаратов. Мы принимаем к сведению использование вами консультанта, который анализирует ваши операции и оказывает помощь в достижении соответствия требованиям CGMP. Просим в ответном письме предоставить следующее:

a. Всестороннее исследование степени неточностей при записи данных и в отчетности. В исследование следует включить:

• Подробный протокол и методология исследования; список всех лабораторий, производственных операций и систем, подлежащих оценке; обоснование для исключения из исследования любой части операции (при необходимости).
• Интервью с действующими и бывшими сотрудниками для определения природы, масштаба и ключевых причин неточности данных. Рекомендуется проведение таких интервью квалифицированной третьей стороной.
• Оценку объема неточностей, допущенных по отношению к целостности данных на предприятии. Следует выявить пропуски, изменения, удаления, уничтожения записей, несвоевременное заполнение записей и другие неточности. Опишите все части операций предприятия, в которых были выявлены нарушения целостности данных.
• Исчерпывающую ретроспективную оценку природы неточностей, связанных с испытаниями и целостностью производственных данных. Рекомендуется привлечение квалифицированной третьей стороны, имеющей специальные знания, для проведения оценки всех нарушений целостности данных в области, где были выявлены потенциальные нарушения.

b.Текущую оценку риска потенциальных воздействий выявленных нарушений на качество выпускаемых вами лекарственных препаратов. Ваша оценка должна включать в себя анализ рисков для пациентов, связанных с выпуском препаратов, на которые повлияли нарушения целостности данных, а также рисков, вызванных текущими операциями.

c.Стратегию управления на Вашем предприятии, включающая в себя детали единого плана корректирующих и предупреждающих действий. Ваша стратегия должны включать в себя:

• Подробный план корректирующих действий, описывающий, как Вы собираетесь обеспечить надежность и полноту всех генерируемых данных, включая аналитические данные, производственные записи и другие данные, направляемые в FDA.
• Исчерпывающее описание ключевых причин нарушения целостности данных, включая доказательство того, что масштаб и степень охвата текущего плана действий соразмерны полученным результатам исследования и оценки рисков. Следует отметить, могут ли отдельные лица Вашего предприятия, ответственные за нарушения целостности данных, влиять на данные, связанные с CGMP или с заявлением на препарат.
• Предварительные меры, описывающие уже предпринятые действия или действия, которые Вы собираетесь предпринять для защиты пациентов и обеспечения качества Ваших препаратов, такие, как уведомление клиентов, отзыв продукции, проведение дополнительных испытаний, включение дополнительных серий в программу стабильности с целью обеспечение стабильности, действия по подаче заявлений на препарат и усиленный мониторинг претензий.
• Долгосрочные меры, описывающие любые попытки восстановления и улучшения процедур, процессов, методов, средств управления, систем, контроля со стороны руководства и кадровой службы (например, обучение, улучшение кадрового состава), призванные обеспечить целостность данных Вашего предприятия.
• Отчет о статусе любых из перечисленных выше действий в стадии их реализации или уже выполненных действий.

Заключение

Изложенные в данном письме нарушения не представляют собой исчерпывающий перечень. Ответственность за расследование указанных нарушений, определение причин с целью предотвращения их повторного появления, а также за предотвращение иных нарушений лежит непосредственно на Вас.

Если Вы планируете предпринять действия, которые вероятно приведут к нарушению графиков поставки производимых на Вашем предприятии лекарственных препаратов, то FDA просит Вас незамедлительно сообщить об этом сотрудникам отдела ограничения поставок лекарственных препаратов CDER по адресу эл. почты drugshortages@fda.hhs.gov с тем, чтобы FDA могло выработать более эффективный способ работы с Вашим предприятием, призванный как можно быстрее привести операции предприятия в соответствие с законодательством. Обращение в отдел ограничения поставок лекарственных препаратов также позволит Вам выполнить любые обязательства, связанные с уведомлением о приостановке и перебое производственной деятельности согласно статье 356C(b) раздела 21 Кодекса Законов США, а также даст возможность FDA как можно быстрее решить, какие действия можно предпринять для того, чтобы избежать ограничений и защитить здоровье пациентов, нуждающихся в ваших препаратах.

27 мая 2016 года FDA включило ваше предприятие в Предупреждение о возможном запрете импорта 66-40.

До момента полного исправления всех нарушений и подтверждения нами соответствия Вашего предприятия CGMP, FDA может отказать Вам в одобрении любых новых заявлений или внесении дополнений в них, в которых Ваше предприятие указано как производитель лекарственных препаратов.

Если нарушения не будут устранены, это может повлечь за собой дальнейший отказ со стороны FDA в получении разрешений на ввоз в США лекарственных препаратов, произведенных на предприятии Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company, расположенном по адресу Годолло, 2100, Танчич Михай ут 82, Годолло, Венгрия, согласно статье 801(а)(3) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 381(a)(3) раздела 21 Кодекса Законов США. В силу того же, препараты могут подлежать отказу во ввозе по причине того, что методы и средства контроля, используемые при их производстве, не соответствуют правилам CGMP в значении, указанном в статье 501(a)(2)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 351(a)(2)(B) раздела 21 Кодекса Законов США.

После получения этого письма, просим Вас в течение 15 рабочих дней направить нам ответ в письменном виде. Укажите, что было проделано после завершения инспекции для устранения выявленных нарушений и предотвращения их повторного появления. Если устранение недостатков в течение 15 рабочих дней не представляется возможным, просим уточнить причину и предложить ваш срок выполнения корректирующих действий.

Пожалуйста, отправьте ответ в электронном виде по адресу CDER-OC-OMQ-Communications@fda.hhs.gov или по почте: 

Ликсин (Лео) Ху, врач, доктор фармацевтических наук,
Инспектор по обеспечению соответствия
Управления по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США
Уайт Оак строение 51, комната 4359
Нью Хэмпшир Авеню, 10903
г. Силвер-Спринг, штат Мэриленд 20993
США

В Вашем ответе просьба указать присвоенный код FEI 3002875215.

С уважением,
/Подпись/
Фрэнсис Годвин,
Исполняющий обязанности директора
Отдела по качеству производства,
Центр оценки и научных исследований лекарственных препаратов