Письмо-предупреждение №320-18-02

Нью Хэмпшир Авеню, 10903 г. Силвер-Спринг, штат Мэриленд 20993

Письмо-предупреждение №320-18-02

16 октября 2017 года
Г-ну Бхагван Чанданаи
Генеральному директору компании Kim Chemicals Private Ltd.
Корпорация промышленного развития штата Махараштра, г. Талоджа, владение № G-13/16,
район Райгад, штат Махараштра, 410208,
Индия

Уважаемый господин Чанданаи,
Управление по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США (FDA) с 5 по 9 июня 2017 года проводило инспекцию производственных мощностей вашей компании по производству лекарственных препаратов, Kim Chemicals Private Ltd., расположенной по адресу Корпорация промышленного развития штата Махараштра, г. Талоджа, владение № G-13/16, район Райгад, штат Махараштра.

Данное письмо-предупреждение резюмирует существенные нарушения действующих правил надлежащей производственной практики (CGMP) для лекарственных препаратов. См. статьи 210 и 211 раздела 21 CFR (Кодекса федеральных нормативных актов США).

Так как на Вашем предприятии используемые методологии, помещения или средства контроля, относящиеся к производству, обработке, упаковке или хранению, не соответствуют CGMP, то производимые Вами лекарственные препараты признаны недоброкачественными (в значении этого термина, указанном в статье 501(a)(2)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 351(a)(2)(B) раздела 21 Кодекса Законов США.

Кроме того, компания Kim Chemicals Private Ltd. производит незарегистрированные новые лекарственные препараты и неправильно маркированные лекарственные препараты. В частности, исходя из состава и данным на этикетках, мазь Sofskin Vaporizing Chest Rub и вазелин Sofskin Pure Petroleum Jelly представляют собой незарегистрированные новые лекарственные препараты, чем нарушают статью 505(а) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статью 355(a) раздела 21 Кодекса Законов США. Кроме того, мазь Sofskin Vaporizing Chest Rub и вазелин Sofskin Pure Petroleum Jelly являются неправильно маркированным согласно статье 502(x) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статьи 352(x) раздела 21 Кодекса Законов США. Вазелин Sofskin Pure Petroleum Jelly также является неправильно маркированным согласно статье 502(c) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статьи 352(c) раздела 21 Кодекса Законов США.

Мы подробно рассмотрели предоставленный Вами ответ от 19 июля 2017 года.

Ваш ответ является неудовлетворительным. Несмотря на то, что Вы заявили, что «будет создана и реализована GMP-система с письменными процедурами», Ваш ответ не является достаточно подробным. Вы также не предоставили ретроспективную оценку нарушений CGMP по вашим продуктам, находящимся на рынке США.

В ходе проведения инспекции наш инспектор выявил, помимо прочего, следующие нарушения:

1. На Вашем предприятии не проводится соответствующее лабораторное определение удовлетворительного уровня соответствия конечным спецификациям лекарственного препарата до его выпуска для каждой серии лекарственного препарата, включая подлинность и активность каждого действующего вещества (статья 211.165(a) раздела 21 CFR).

Например, многочисленные серии мази Vaporizing Chest Rub и (b)(4) не соответствовали конечным спецификациям, включая содержание действующих веществ. Несмотря на неудовлетворительные результаты испытаний, вы отправили эти лекарственные препараты в США.

Дополнительно, ваши сотрудники сообщили нашему инспектору, что испытания серий не проводились в обязательном порядке. Вместо этого Ваше предприятие повторно использовало результаты испытаний предыдущих серий, проведенных несколько лет назад, и вводило эти результаты в протоколы испытаний для новых серий.

Ваш краткий ответ показывает, что предприятие проводит испытание серий, но в нем не содержатся исходные данные или результаты испытаний.

2. Ваше предприятие не имеет компетентного отдела контроля качества и необходимые связанные с ним процедуры, который осуществлял бы обязанности и имел полномочия по одобрению или отклонению всех компонентов, упаковок лекарственных препаратов, изделий для укупорки, промежуточных материалов, упаковочных материалов, маркировки и лекарственных препаратов (статьи 211.22(а) и (d) раздела 21 CFR).

На предприятии отсутствует компетентный отдел контроля качества. Вы не установили письменные процедуры для множества функциональных обязанностей. Например, на предприятии не установлены процедуры по важнейшим функциям отдела контроля качества, включающим в себя, помимо прочего, работу с жалобами, отзывами, расследованиями по результатам, не соответствующим спецификации, отклонениями, отказами, возвратами и проверку стабильности.

3. На предприятии не обеспечивалось включение в лабораторные записи полных данных, полученных из всех испытаний, которые необходимы для обеспечения соответствия установленным спецификациями и стандартам (статья 211.194(а) раздела 21 CFR).

У вас нет подтверждающих данных по результатам аналитических испытаний, указанным в ваших протоколах испытаний. Предприятие сообщило нашему инспектору, что вы документально фиксируете данные по испытаниям готовой продукции в блокноте, а затем переписываете их в протокол испытания, уничтожая при этом бумажную версию из блокнота. Нет никаких доказательств того, что испытание в принципе проводилось, а также каких-либо записей по любым связанным с испытанием расчетам.

Восстановление целостности данных

Система качества Вашего предприятия не обеспечивает в должной мере точность и целостность данных, которые необходимы для поддержания безопасности, эффективности и качества производимых препаратов. Мы настоятельно рекомендуем привлечь квалифицированного консультанта для оказания помощи в восстановлении.

Просим в ответном письме предоставить следующее:

А. Всестороннее исследование объема неточностей, допущенных в записях данных и отчетах. В исследование следует включить:

• Подробный протокол и методология исследования; список всех лабораторий, производственных операций и систем, подлежащих оценке; обоснование для исключения из исследования любой части операции (при необходимости).
• Интервью с действующими и бывшими сотрудниками для определения природы, масштаба и ключевых причин неточности данных. Рекомендуется проведение таких интервью квалифицированной третьей стороной.
• Оценка объема неточностей, допущенных по отношению к целостности данных на предприятии. Следует выявить пропуски, изменения, удаления, уничтожения записей, несвоевременное заполнение записей и другие неточности. Опишите все части операций предприятия, в которых были выявлены нарушения целостности данных.
• Исчерпывающая ретроспективная оценка природы неточностей, связанных с испытаниями и целостностью производственных данных. Рекомендуется привлечение квалифицированной третьей стороны, имеющей специальные знания, для проведения оценки всех нарушений целостности данных в области, где были выявлены потенциальные нарушения.

1. B. Текущую оценку риска потенциальных воздействий выявленных нарушений на качество выпускаемых вами лекарственных препаратов. Ваша оценка должна включать в себя анализ рисков для пациентов, связанных с выпуском препаратов, на которые повлияли нарушения целостности данных, а также рисков, вызванных текущими операциями.
2. C. Стратегию управления на Вашем предприятии, включающая в себя детали единого плана корректирующих и предупреждающих действий. Ваша стратегия должны включать в себя:

• Подробный план корректирующих действий, описывающий, как Вы собираетесь обеспечить надежность и полноту всех генерируемых данных, включая аналитические данные, производственные записи и другие данные, направляемые в FDA.
• Исчерпывающее описание ключевых причин нарушения целостности данных, включая доказательство того, что масштаб и степень охвата текущего плана действий соразмерны полученным результатам исследования и оценки рисков. Следует отметить, могут ли отдельные лица Вашего предприятия, ответственные за нарушения целостности данных, влиять на данные, связанные с CGMP или с заявлением на препарат.
• Предварительные меры, описывающие уже предпринятые действия или действия, которые Вы собираетесь предпринять для защиты пациентов и обеспечения качества Ваших препаратов, такие, как уведомление клиентов, отзыв продукции, проведение дополнительных испытаний, включение дополнительных серий в программу стабильности с целью обеспечение стабильности, действия по подаче заявлений на препарат и усиленный мониторинг претензий.
• Долгосрочные меры, описывающие любые попытки восстановления и улучшения процедур, процессов, методов, средств управления, систем, контроля со стороны руководства и кадровой службы (например, обучение, улучшение кадрового состава), призванные обеспечить целостность данных Вашего предприятия.
• Отчет о статусе любых из перечисленных выше действий в стадии их реализации или уже выполненных действий. 

Рекомендуется консультация специалиста по

Учитывая характер выявленных на Вашем предприятии нарушений, мы настоятельно рекомендуем привлечь консультанта, квалифицированного в порядке, установленном в статье 211.34 раздела 21 CFR, для оказания помощи в достижении соответствия требованиям CGMP. Привлечение консультанта не освобождает Ваше предприятие от обязанности соответствия CGMP. Администрация предприятия продолжает нести ответственность за полное устранение всех недостатков и постоянное поддержание соответствия требованиям CGMP.

Предписания по незарегистрированным новым лекарственным препаратам и неправильно маркированным лекарственным препаратам 

Мазь Sofskin Vaporizing Chest Rub 

Ниже представлены примеры некоторых утверждений, указанных на этикетке вашего продукта Sofskin Vaporizing Chest Rub, которые устанавливают целевое применение продукта:

«Назальный деконгестант и средство против кашля»

«Для временного устранения заложенности носа, заложенности в груди и кашля вследствие простуды. Временно облегчает несильные боли»

Исходя из вышеуказанных утверждений, мазь Sofskin Vaporizing Chest Rub является «лекарственным препаратом» в соответствии с определением статьи 201(g)(1)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статьи 351(a)(2)(B) раздела 21 Кодекса Законов США, поскольку предназначена для использования в целях диагностики, лечения, ослабления боли, ухода или профилактики заболеваний, и (или) согласно статьи 201(g)(1)(C) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статьи 351(a)(2)(B) раздела 21 Кодекса Законов США, поскольку она предназначена для оказания влияния на структуру или любую функцию тела. В частности, данный продукт предназначен для применения в качестве назального деконгестанта и средства против кашля.

На такие безрецептурные лекарственные препараты, как мазь Sofskin Vaporizing Chest Rub, предназначенные для применения в качестве назального деконгестанта средства против кашля, распространяется действие Финальной монографии по лекарственным препаратам против простуды, кашля, аллергии, бронхолитическим и противоастматическим средствам медицинского применения, отпускаемым без рецепта (финальная монография по средствам против кашля и простуды). См. Часть 341 раздела 21 CFR. Мазь Sofskin Vaporizing Chest Rub должна соответствовать требованиям по составу и маркировке, описанным в финальной монографии по средствам против кашля и простуды, которые применяются как к назальным деконгестантам, так и к средствам против кашля. Однако состав и маркировка продукта не соответствуют этой финальной монографии по нижеуказанным причинам.

Мазь Sofskin Vaporizing Chest Rub показана для применения, в том числе, в качестве назального деконгестанта. Однако указанные на этикетке действующие вещества – ментол, камфора и масло эвкалипта – не сопоставимы с действующими веществами для лекарственных препаратов с действием назального деконгестанта, как указано в финальной монографии по средствам против кашля и простуды. См. статью 341.20 раздела 21 CFR.

Ваш продукт также показан для применения, в том числе, в качестве средства от кашля. Согласно финальной монографии по средствам против кашля и простуды, наружные средства от кашля должны содержать от 2,6% до 2,8% ментола. См. статью 341.74(d)(2)(ii) раздела 21 CFR. Однако ваш продукт содержит (b)(4) ментола. Далее, мазь Sofskin Vaporizing Chest Rub согласно этикетке содержит 1,0% эвкалиптового масла. Согласно статье 341.40(u) раздела 21 CFR камфора и ментол могут смешиваться с эвкалиптовым маслом от 1,2% до 1,3%, с учетом того, что продукт находится в надлежащей оболочке для мази, маркированной в соответствии с разрешенными  показаниями к применению для лекарственных препаратов, действующим как средства от кашля. Так как мазь Sofskin Vaporizing Chest Rub содержит меньшее количества эвкалиптового масла, чем разрешено для смешивания с камфорой и ментолом, то действующие вещества вашего продукта не являются разрешенной комбинацией действующих веществ, указанной в статье 341(u) раздела 21 CFR.

Таким образом, исходя из состава и данным на этикетках, мазь Sofskin Vaporizing Chest Rub не соответствует вышеописанной финальной монографии. Более того, нам неизвестны достаточные основания, показывающие, что мазь Sofskin Vaporizing Chest Rub по своему составу и маркировке является общепризнанно безопасной и эффективной. Поэтому данный продукт является новым лекарственным препаратом в значении этого термина, указанном в статье 201(p) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 321(p) раздела 21 Кодекса Законов США.

Являясь новым лекарственным препаратом, мазь Sofskin Vaporizing Chest Rub не может легально поставляться для продажи на рынке без получения одобрения FDA заявления в соответствии со статьей 505 Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статьей 355(a) раздела 21 Кодекса Законов США. Мазь Sofskin Vaporizing Chest Rub не является субъектом одобренного FDA заявления, и потому текущее нахождение ее на рынке нарушает статью 505(а) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статью 355(a) раздела 21 Кодекса Законов США. Поставка таких продуктов для продажи на рынке запрещена согласно статье 301(d) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 331(d) раздела 21 Кодекса Законов США.

В добавление к вышеуказанным нарушениям, мазь Sofskin Vaporizing Chest Rub является неправильно маркированной в соответствии со статьей 502(x) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статью 352(x) раздела 21 Кодекса Законов США, поскольку на этикетке продукта не указан внутренний адрес или номер телефона, по которому ответственное лицо может получить отчет о серьезной нежелательной реакции по такому лекарственному препарату.

Использование или поставка для использования на рынке неправильно маркированных лекарственных препаратов нарушают требования статьи 301(a) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статьи 331(a) раздела 21 Кодекса Законов США. Таким образом, поставка на рынок мази Sofskin Vaporizing Chest Rub нарушает данное положение Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах».

Вазелин Sofskin Pure Petroleum Jelly

Ниже представлены примеры некоторых утверждений, указанных на этикетке вашего продукта for Sofskin Pure Petroleum Jelly, которые устанавливают целевое применение продукта:

«Для временной защиты от мелких царапин, ожогов и солнечных ожогов».

«Помогает временно защитить раздраженную, растрескавшуюся, обгоревшую и обветренную кожу лица и губы»

Исходя из вышеуказанных утверждений, вазелин Sofskin Pure Petroleum Jelly является «лекарственным препаратом» в соответствии с определением статьи 201(g)(1)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статьи 351(a)(2)(B) раздела 21 Кодекса Законов США, поскольку предназначена для использования в целях диагностики, лечения, ослабления боли, ухода или профилактики заболеваний, и (или) согласно статьи 201(g)(1)(C) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статьи 351(a)(2)(B) раздела 21 Кодекса Законов США, поскольку она предназначена для оказания влияния на структуру или любую функцию тела. В частности, данный продукт предназначен для применения в качестве защитного средства для кожи.

На такие безрецептурные лекарственные препараты, как вазелин Sofskin Pure Petroleum Jelly, предназначенные для применения в качестве назального деконгестанта средства против кашля, распространяется действие Финальной монографии по лекарственным препаратам медицинского применения, действующим как защитное средство для кожи и отпускаемым без рецепта (финальная монография по защитным средствам для кожи). См. Часть 347 раздела 21 CFR. Однако маркировка вазелина Sofskin Pure Petroleum Jelly не соответствуют этой финальной монографии. Показания к применению «Для временной защиты … солнечных ожогов» и «Помогает временно защитить… обветренную кожу лица и губы» не являются показаниями к применению защитных средств для кожи в соответствии с этой финальной монографией. См. статью 347.50(b) раздела 21 CFR.

Таким образом, исходя из состава и данным на этикетках, вазелин Sofskin Pure Petroleum Jelly не соответствует вышеописанной финальной монографии. Более того, нам неизвестны достаточные основания, показывающие, что вазелин Sofskin Pure Petroleum Jelly по своему составу и маркировке является общепризнанно безопасным и эффективным. Поэтому данный продукт является новым лекарственным препаратом в значении этого термина, указанном в статье 201(p) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 321(p) раздела 21 Кодекса Законов США.

Являясь новым лекарственным препаратом, вазелин Sofskin Pure Petroleum Jelly не может легально поставляться для продажи на рынке без получения одобрения FDA заявления в соответствии со статьей 505 Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статьей 355(a) раздела 21 Кодекса Законов США. Вазелин Sofskin Pure Petroleum Jelly не является субъектом одобренного FDA заявления, и потому текущее нахождение ее на рынке нарушает статью 505(а) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статью 355(a) раздела 21 Кодекса Законов США. Поставка таких продуктов для продажи на рынке запрещена согласно статье 301(d) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 331(d) раздела 21 Кодекса Законов США.

В добавление к вышеуказанным нарушениям, вазелин Sofskin Pure Petroleum Jelly является неправильно маркированным в соответствии со статьей 502(c) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статью 352(c) раздела 21 Кодекса Законов США, поскольку на этикетке продукта не указано полное наименование продукта, как того требует статья 201.61 раздела 21 CFR. В случае, когда у лекарственного препарата есть установленное наименование, на основном информационном листке должно быть указано это наименование и общее фармакологическое действие или основное предполагаемое действие лекарственного препарата. Однако общий информационный листок для этого препарата не включает в себя общее фармакологическое действие или основное предполагаемое действие продукта (т.е. защитное средство для кожи).

Кроме того, вазелин Sofskin Pure Petroleum Jelly является неправильно маркированным в соответствии со статьей 502(x) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статьей 352(x) раздела 21 Кодекса Законов США, поскольку на этикетке продукта не указан внутренний адрес или номер телефона, по которому ответственное лицо может получить отчет о серьезной нежелательной реакции по такому лекарственному препарату.

Использование или поставка для использования на рынке неправильно маркированных лекарственных препаратов нарушают требования статьи 301(a) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статьи 331(a) раздела 21 Кодекса Законов США. Таким образом, поставка на рынок вазелина Sofskin Pure Petroleum Jelly нарушает данное положение Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах». 

Заключение 

Изложенные в данном письме нарушения не представляют собой исчерпывающий перечень. Ответственность за расследование указанных нарушений, определение причин с целью предотвращения их повторного появления, а также за предотвращение иных нарушений лежит непосредственно на Вас.

21августа 2017 года FDA включило ваше предприятие в Предупреждение о возможном запрете импорта 66-40.

До момента полного исправления всех нарушений и подтверждения нами соответствия Вашего предприятия CGMP, FDA может отказать предприятию в одобрении любых новых заявлений (или внесении дополнений в них), подаваемых в статусе производителя лекарственных препаратов.

Если нарушения не будут устранены, это может повлечь за собой дальнейший отказ со стороны FDA в получении разрешений на ввоз в США лекарственных препаратов, произведенных компанией Kim Chemicals Private Ltd, расположенной по адресу Корпорация промышленного развития штата Махараштра, г. Талоджа, владение № G-13/16, район Райгад, штат Махараштра, Индия, согласно статьи 803(а)(3) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статья 381(a)(3) раздела 21 Кодекса Законов США. В силу того же, препараты могут подлежать отказу во ввозе по причине того, что методы и средства контроля, используемые при их производстве, не соответствуют правилам CGMP в значении, указанном в статье 501(a)(2)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статья 351(a)(2)(B) раздела 21 Кодекса Законов США.

После получения этого письма, просим Вас в течение 15 рабочих дней направить нам ответ в письменном виде. Укажите, что было проделано после завершения инспекции для устранения выявленных нарушений и предотвращения их повторного появления. Если устранение недостатков в течение 15 рабочих дней не представляется возможным, просим уточнить причину и предложить ваш срок выполнения корректирующих действий.

Пожалуйста, отправьте ответ в электронном виде по адресу CDER-OC-OMQ-Communications@fda.hhs.gov или по почте:

Мариса Хиайн
Инспектор по обеспечению соответствия
Управления по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США
Уайт Оак строение 51, комната 4359
Нью Хэмпшир Авеню, 10903
г. Силвер-Спринг, штат Мэриленд, 20993,
США

В Вашем ответе просьба указать присвоенный код FEI 3006370331.

С уважением,
/Подпись/
Томас Дж. Косгроув, доктор юриспруденции,
Директор Отдела по качеству производства,
Отдел по соответствию,
Центр оценки и научных исследований лекарственных препаратов