Письмо-предупреждение №320-17-40

Нью Хэмпшир Авеню, 10903 г. Силвер-Спринг, штат Мэриленд 20993

Письмо-предупреждение №320-17-40

5 июля 2017 года
Доктору Дхананджи Алли
Управляющему директору компании Vista Pharmaceuticals Limited
д. № 7-1-212/a/70, владение № 85
Шивбагх, Амирпит,
г. Хайдарабад, Телангана 500 016
Индия

Уважаемый доктор Алли,
Управление по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США (FDA) с 19 по 23 сентября 2016 года проводило инспекцию производственных мощностей вашей компании по производству лекарственных препаратов, Vista Pharmaceuticals Limited, расположенной по адресу промышленный район APIIC, Гопалапалли, Наркетпалли, Налгонда, Телангана.

Данное письмо-предупреждение резюмирует существенные нарушения действующих правил надлежащей производственной практики (CGMP) для лекарственных препаратов. См. статьи 210 и 211 раздела 21 CFR (Кодекса федеральных нормативных актов США).

Так как на Вашем предприятии используемые методологии, помещения или средства контроля, относящиеся к производству, обработке, упаковке или хранению, не соответствуют CGMP, то производимые Вами лекарственные препараты признаны недоброкачественными (в значении этого термина, указанном в статье 501(a)(2)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 351(a)(2)(B) раздела 21 Кодекса Законов США).

Также мы рассмотрели отправленные Вашим предприятием в электронную систему регистрации и учета лекарственных препаратов (eDRLS) инструкции по применению препарата гидрохлорид изоксуприна стандарта Фармокопеи США, таблетки по 20 мг. После изучения данной инструкции по применению мы сделали вывод о том, что препарат гидрохлорид изоксуприна стандарта Фармокопеи США, таблетки по 20 мг (Национальный код лекарственного средства 61971-065) является неправильно маркированным на основании статей 502(e), (f)(1) и (f)(2) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах (статей 352(e), (f)(1) и (f)(2) раздела 21 Кодекса Законов США) и Ваше предприятие, отгружая этот препарат на рынок, нарушает требования статьи 301(a) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах (статьи 331(а) раздела 21 Кодекса Законов США).

Мы подробно рассмотрели предоставленный Вами ответ от октября 2016 года и подтверждаем получение Вашего ответного письма.

В ходе проведения инспекции наши инспекторы выявили, помимо прочего, следующие нарушения:

Нарушения CGMP

1. 1. Предприятие не проводило в надлежащие сроки очистку, ремонт и, при необходимости в зависимости от особенностей препарата, дезинфекцию и стерилизацию оборудования и принадлежностей с целью предотвращения неисправностей или загрязнения, которые могли бы негативно повлиять на такие характеристики лекарственного препарата, как безопасность, подлинность, активность, качество и чистота, установленные официально или в соответствии с иными требованиями (статья 211.67(а) раздела 21 CFR).

19 сентября 2016 года при обходе производственных помещений Вашего предприятия наши инспекторы обнаружили, что оборудование, используемое для (b)(4), (b)(4) и компрессии находилось в неисправном состоянии. В частности, наши инспекторы видели отверствия и коррозию на трех единицах оборудования, используемого для производства (b)(4) и сосудорасширяющих препаратов.

7 марта 2016 года, перед нашей инспекцией, FDA получило жалобу на наличие металла в одной из производимых вами (b)(4)/(b)(4) таблеток стандарта Фармокопеи США, (b)(4)/(b)(4) мг таблеток. В ходе проведения инспекции наши инспекторы обнаружили, что при расследовании этой жалобы вы не рассмотрели плохое состояние оборудование в качестве одной из причин, которая могла бы привести к такой проблеме.

В своем ответе Вы заявляете, что убрали оборудование, состояние которого признано неисправным. Однако такой ответ не может считаться удовлетворительным, поскольку в него не был включен ретроспективный анализ (b)(4)/(b)(4) таблеток стандарта Фармокопеи США, (b)(4)/(b)(4) мг таблеток и гидрохлорида изоксуприна стандарта Фармокопеи США, таблеток по 20 мг, произведенных для рынка США на упомянутом выше оборудовании.

В ответе на это письмо предъявите свою оценку всего производственного оборудования, которая позволяет убедиться в его пригодности для целевого назначения. Проведите ретроспективный анализ всех лекарственных препаратов с не истекшим сроком годности, поставленных на рынок США и произведенных с использованием вышеуказанного оборудования в состоянии неисправности, и предоставьте нам его результаты

2. Предприятие не установило надлежащие письменные процедуры по производству и удержанию процесса под контролем, призванные обеспечить соответствие (в том числе и в будущем) таким предусмотренным для изготавливаемых лекарственных препаратов показателям, как подлинность, активность, качество и чистота (статья 211.100(a) раздела 21 CFR).

Вы сообщили нашим инспекторам, что не проводили процесс валидации для гидрохлорида изоксуприна стандарта Фармокопеи США, таблеток по 20 мг. Несмотря на то, что вы не валидировали производственный процесс для этого лекарственного препарата, ваше предприятие отгрузило на рынок США как минимум (b)(4) серий в период с 2014 по 2016 годы. Производители обязаны устанавливать и регулировать производственные процессы с целью постоянного и полного обеспечения соответствия материалов в процессе обработки и конечной готовой продукции предопределенным требованиям по качеству.

В своем ответе Вы заявили, что в настоящее время предприятие не производит гидрохлорид изоксуприна стандарта Фармокопеи США, таблетки по 20 мг и (b)(4). Ответ не может быть признан удовлетворительным. Вы не обозначили, каким образом и когда вы проведете валидацию своего производственного процесса для гидрохлорида изоксуприна стандарта Фармокопеи США, таблеток по 20 мг. Вы также не провели ретроспективную оценку риска для определения того, как факт отсутствия валидации производственного процесса мог повлиять на качество уже отгруженного препарата гидрохлорида изоксуприна стандарта Фармокопеи США, таблеток по 20 мг.

В ответе на это письмо предоставьте предлагаемый протокол валидации для гидрохлорида изоксуприна стандарта Фармокопеи США, таблеток по 20 мг. Укажите график завершения валидационных действий до поставки в США. Также предоставьте оценку риска для всех серий, поставленных в США и с не истекшим сроком годности.

Нарушения, связанные с неправильной маркировкой

Таблетки гидрохлорида изоксуприна (Национальный код лекарственного средства 61971-065), производимые вашим предприятием, в целом выглядят похоже, идентично или также (IRS), как таблетки Вазодилан, которые в настоящее время являются субъектом программы Ретроспективной оценки эффективности одобренных ранее препаратов (DESI), дело 6403. Одобрение вазодилана (Национальный код лекарственного средства 11832) было отозвано 13 марта 2009 года (см. 74 FR 6896, 6897, 11 февраля 2009 года), а для досье вашего препарата и вовсе не имеется одобренного FDA заявления

После отзыва заявления на Вазодилан, FDA уведомило о случаях побочных эффектов, связанных с использованием гидрохлорида изоксуприна. Несмотря на то, что в целом политика FDA в отношении участвующих в настоящее время в программе DESI лекарственных препаратов (включая лекарственные препараты, that are IRS к тем, которые были рассмотрены в рамках участия в этой программе) позволяет им оставаться на рынке в течение всего срока участия, мы можем предпринять необходимые действия в случае, если будут выявлены потенциальные опасные ситуации или другие нарушения Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах». См. руководство FDA, Неодобренные лекарственные препараты, находящиеся на рынке – Методические указания, по ссылке https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm070290.pdf.

Как было указано выше, после рассмотрения инструкции по применению препарата, отправленной в электронную систему регистрации и учета лекарственных препаратов (eDRLS), было принято решение о признании вашего препарата неправильно маркированным на основании статей 502(e), (f)(1) и (f)(2) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах [статей 352(e), (f)(1) и (f)(2) раздела 21 Кодекса Законов США].

 В соответствии с инструкцией по применению таблеток гидрохлорида изоксуприна (Национальный код лекарственного средства 61971-065), отправленной в eDRLS, в показаниях к применению препарата содержатся следующие заявления:

На основе проведенной Национальным научно-исследовательским советом Национальной академии наук оценки данного лекарственного препарата и (или) другой информации FDA дает следующее описание лекарственных препаратов:

Возможно эффективен:
1.  Для ослабления симптомов, связанных с сосудистой мозговой недостаточностью.
2.  При заболеваниях периферических сосудов, вызванных облитерирующим артериосклерозом, облитерирующим тромбангиитом (болезнью Бюргера) и болезнью Рейно.

Окончательная классификация малоэффективных показаний к применению требует проведения дальнейших исследований.

Как указано в инструкции по применению, вышеуказанный продукт является лекарственным препаратом в соответствии со статьями 201 (g)(1)(B) и 201 (g)(1)(C) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах» (статей 321 (g)(1)(B) и 321 (g)(1)(C) раздела 21 Кодекса Законов США), поскольку он предназначен для использования в целях диагностики, лечения, ослабления боли, ухода или предотвращения возникновения заболеваний и поскольку она предназначен для оказания воздействия на структуру или функции тела человека.

Лекарственный препарат признается неправильно маркированным в соответствии со статьей 502(f)(1) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах» [§ 352(f)(1) раздела 21 CFR], если его инструкция по применению не содержит адекватных указаний по применению. Согласно статье 201.5 раздела 21 CFR “адекватные указания по применению» означают такие указания, по которым неспециалист мог бы безопасно использовать лекарственный препарат в соответствии с его целевым назначением. В соответствии со статьей 503(b)(1)(A) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах» [§ 353(b)(1)(A) раздела 21 CFR] «Рецептурные препараты» являются препаратами, которые, исходя из своей токсичности или потенциального негативного эффекта, метода применения или дополнительных мер, необходимых для их применения, не являются безопасными для использования без надзора медицинского работника, который имеет законное право его применять. Соответственно, адекватные указания по применению не могут быть написаны для рецептурных препаратов таким образом, чтобы неспециалист мог безопасно использовать эти препараты в соответствии с их целевым назначением.

По причине токсичности, других возможных негативных эффектов и необходимости принятия дополнительных мер для применения гидрохлорида изоксуприна, данный препарат не является безопасным для использования без надзора медицинского работника. Кроме того, этот препарат предназначен для использования в ситуациях, в которых люди, не имеющие медицинских знаний, не могут самостоятельно поставить диагноз и назначить лечение. По этим причинам препарат является рецептурным согласно статье 503(b)(1)(A) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах» [§ 353(b)(1) раздела 21 CFR], и

невозможно отразить в инструкции необходимые указания по применению таким образом, чтобы неспециалист мог безопасно использовать лекарственный препарат в соответствии с его целевым назначением. Следовательно, невозможно соответствовать требованию по нанесению необходимых указаний по целевому использованию таких препаратов, в связи с чем они признаются неправильно маркированными на основании статьи 502(f)(1) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах» [§ 352(f)(1) раздела 21 Кодекса Законов США].

В дополнение к вышесказанному, лекарственный препарат признается неправильно маркированным в соответствии со статьей 502(f)(2) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах» [§ 352(f)(2) раздела 21 CFR], если его инструкция по применению не содержит «адекватных предупреждений об использовании в таких патологических состояниях . . . или применения таким образом и в такой форме, которые необходимы для защиты потребителей . . . .». Мы отмечаем, что в инструкции к препарату Вазодилан была указана следующая информация: «Для купирования преждевременных родов были использованы такие β-адренергические стимуляторы рецепторов, как гидрохлорид изоксуприна. При использовании таких стимуляторов возможно появление тахикардии как у матери, так и у плода. У детей, матери которых принимали изоксуприн, наблюдались такие заболевания, как гипокальцемия, ипогликемия, гипотензия, кишечная непроходимость. У матерей, получавших лечение с использованием β-стимуляторов, были зафиксированы отеки легких. Вазодилан (таблетки гидрохлорида изоксуприна стандарта Фармокопеи США) не является ни одобренным, ни рекомендуемым к применению для лечения преждевременных родов средством». Отсутствие такого адекватного предупреждения в инструкции к вашему препарату может принести вред здоровью пациента и несет за собой признание препарата неправильно маркированным в соответствии со статьей 502(f)(2) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах» [§ 352(f)(2) раздела 21 CFR].

Мы также выявили и другие нарушения в инструкции к вашему препарату, включая, помимо прочего, отсутствие на этикетке перечня вспомогательных веществ, что также приводит к признанию препарата неправильно маркированным в соответствии со статьей 502(е) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах» [§ 352(е) раздела 21 CFR].

Заключение

Изложенные в данном письме нарушения не представляют собой исчерпывающий перечень. Ответственность за расследование указанных нарушений, определение причин с целью предотвращения их повторного появления, а также за предотвращение иных нарушений лежит непосредственно на Вас.

Если Вы планируете предпринять действия, которые вероятно приведут к нарушению графиков поставки производимых на Вашем предприятии лекарственных препаратов, то FDA просит Вас незамедлительно сообщить об этом сотрудникам отдела ограничения поставок лекарственных препаратов CDER по адресу эл. почты drugshortages@fda.hhs.gov с тем, чтобы FDA могло выработать более эффективный способ работы с Вашим предприятием, призванный как можно быстрее привести операции предприятия в соответствие с законодательством. Обращение в отдел ограничения поставок лекарственных препаратов также позволит Вам выполнить любые обязательства, связанные с уведомлением о приостановке и перебое производственной деятельности согласно статье 356C(b) раздела 21 Кодекса Законов США, а также даст возможность FDA как можно быстрее решить, какие действия можно предпринять для того, чтобы избежать ограничений и защитить здоровье пациентов, нуждающихся в ваших препаратах.

До момента полного исправления всех нарушений и подтверждения нами соответствия Вашего предприятия CGMP, FDA может отказать Вам в одобрении любых новых заявлений или внесении дополнений в них, в которых Ваша компания указана как производитель лекарственных препаратов.

Если нарушения не будут устранены, это может повлечь за собой дальнейший отказ со стороны FDA в получении разрешений на ввоз в США лекарственных препаратов, произведенных на предприятии Vista Pharmaceuticals Limited, расположенном по адресу промышленный район APIIC, Гопалапалли, Наркетпалли, Налгонда, Телангана, согласно статье 801(а)(3) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 381(a)(3) раздела 21 Кодекса Законов США. В силу того же, препараты могут подлежать отказу во ввозе по причине того, что методы и средства контроля, используемые при их производстве, не соответствуют правилам CGMP в значении, указанном в статье 501(a)(2)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 351(a)(2)(B) раздела 21 Кодекса Законов США.

После получения этого письма, просим Вас в течение 15 рабочих дней направить нам ответ в письменном виде. Укажите, что было проделано после завершения инспекции для устранения выявленных нарушений и предотвращения их повторного появления. Если устранение недостатков в течение 15 рабочих дней не представляется возможным, просим уточнить причину и предложить ваш срок выполнения корректирующих действий.

Пожалуйста, отправьте ответ в электронном виде по адресу CDER-OC-OMQ-Communications@fda.hhs.gov или по почте: 

Карла Норрис
Инспектор по обеспечению соответствия
Управления по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США
Уайт Оак строение 51, комната 4359
Нью Хэмпшир Авеню, 10903
г. Силвер-Спринг, штат Мэриленд 20993
США

В Вашем ответе просьба указать присвоенный код FEI 3003978209..

С уважением,
/Подпись/
Томас Дж. Косгроув, доктор юриспруденции,
Директор Отдела по качеству производства,
Отдел по соответствию,
Центр оценки и научных исследований лекарственных препаратов