Письмо-предупреждение №320-17-41

Нью Хэмпшир Авеню, 10903 г. Силвер-Спринг, штат Мэриленд 20993

Письмо-предупреждение № 320-17-41

6 июля 2017 года
Г-ну Эмилио Федели,
Президенту и генеральному директору компании Tubilux Pharma S.p.A.
ул. Костарика, 20/22,
00071 Помеция,
г. Рим, Италия

Уважаемый господин Федели,
Управление по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США (FDA) с 1 по 9 декабря 2016 года проводило инспекцию производственных мощностей вашей компании по производству лекарственных препаратов, Tubilux Pharma S.p.A., расположенной по адресу ул. Костарика, 20/22,00071 Помеция, г. Рим, Италия.

Данное письмо-предупреждение резюмирует существенные нарушения действующих правил надлежащей производственной практики (CGMP) для лекарственных препаратов. См. статьи 210 и 211 раздела 21 CFR (Кодекса федеральных нормативных актов США).

Так как на Вашем предприятии используемые методологии, помещения или средства контроля, относящиеся к производству, обработке, упаковке или хранению, не соответствуют CGMP, то производимые Вами лекарственные препараты признаны недоброкачественными (в значении этого термина, указанном в статье 501(a)(2)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 351(a)(2)(B) раздела 21 Кодекса Законов США).

Мы подробно рассмотрели предоставленный Вами ответ от 30 декабря 2016 года и подтверждаем получение Вашего ответного письма.

В ходе проведения инспекции наш инспектор выявил, помимо прочего, следующие нарушения:

1. Ваше предприятие использовало оборудование для производства, обработки, упаковки или хранения лекарственных препаратов, не отвечающее требованиям по надлежащей планировке, необходимым размерам и приемлемому расположению для эффективного выполнения операций согласно целевому назначению, а также для очистки и обслуживания оборудования (статья 211.63 раздела 21 CFR).

В ходе проведения инспекции наш инспектор обнаружил и зафиксировал турбулентный воздушный поток в дымовых тестах от сентября 2015 года (исследования воздушных потоков методом визуализации), проведенных на линии процесса асептической обработки в помещении (b)(4), где осуществляется производство(b)(4) и (b)(4) для рынка США. Данный турбулентный воздушный поток несет большую угрозу загрязнения ваших препаратов.

В Вашем ответе Вы сообщили о проведении в декабре 2016 года дополнительных дымовых тестов. Как и тесты от сентября 2016 года, дымовые тесты от декабря 2016 года показали наличие турбулентного воздушного потока во многих местах линии асептического наполнения.

Вы не установили на участке, где производится крепление крышки к контейнеру,  однонаправленный воздушный поток. Кроме того, видео динамического дымового теста показывает наличие турбулентного воздушного потока при проведении операторами ручной (b)(4) стерильных компонентов укупорочных материалов контейнера в (b)(4) резервуары, находящиеся за пределами устройства по наполнению и герметизации. При загрузке стерильных компонентов укупорочных материалов операторам приходится проходить через (b)(4) резервуары, поскольку имеются ограничения, связанные с существующим оборудованием и разработкой производственного процесса. Человеческий фактор, вызванный такими ручными манипуляциями, несет большую угрозу вашему процессу асептической обработки.

Также наш инспектор обнаружил, что операторы осуществляли эту ручную интенсивную деятельность, связанную с асептическим производством, в ходе проведения инспекции. Например, 2 декабря 2016 года инспектор отметил большое количество существенных вмешательств, как плановых, так и внеплановых, в ходе производства (b)(4) партии (b)(4).

В ответе на это письмо:

• Составьте перечень всех угроз загрязнения, включая имеющие отношение к асептическим операциям, оборудованию и производственным мощностям. Сюда, помимо прочего, следует включить анализ всех взаимодействий внутри зоны класса чистоты ISO5, схему объекта, схему движения персонала и материалов, воздушные системы, средства защиты зон класса чистоты ISO 5 и эргономику оборудования.
• Проведите формальный анализ риска и сообщите результаты этого анализа по соответствующим процессам, оборудованию и угрозам предприятия. Анализ риска должен в полной мере оценивать риски микробиологического загрязнения для всех ваших операций, а также содержать меры снижения рисков и восстановительные мероприятия.
• Подготовьте и утвердите детальный план корректирующих и предупреждающих действий (CAPA), в котором будут указаны подробности запланированных восстановительных мероприятий и этапы их осуществления. Помните, что стабильный план CAPA включает в себя сочетание улучшений как разработки, так и средств управления. 

2. На Вашем предприятии не установлены средства лабораторного контроля, включающие в себя научно обоснованные и грамотные спецификации, стандарты, планы отбора образцов и процедуры тестирования, разработанные таким образом, чтобы обеспечить соответствие компонентов, контейнеров лекарственных препаратов, упаковочных материалов, материалов в процессе обработки, маркировки и лекарственных препаратов соответствующим стандартам подлинности, активности, качества и чистоты (статья 211.160(b) раздела 21 CFR).

 Вы не установили требование по испытанию ваших (b)(4) препаратов на наличие частиц до их выпуска. В частности, наш инспектор выявил повторяющиеся случаи предупреждений о высоком количестве частиц в ходе производства (b)(4) партии (b)(4) от 2 декабря 2016 года.

В приложении к вашему документу по контролю за внесением изменений (CC-QA_006-16), подписанному 9 декабря 2016 года, говорится о необходимости проведения испытаний на наличие частиц для готовой продукции, со ссылкой на 39 раздел Фармакопеи США. В приложении указывается, что «необходимо внедрить это испытание и сделать его проведение частью спецификации препарата». Однако в Вашем ответе не содержится никакой информации о внедрении испытания на наличие частиц. Загрязненность частицами может представлять угрозу для (b)(4).

В ответе на это письмо предоставьте план внедрения испытания на наличие механических частиц в (b)(4) лекарственных препаратах. Также приложите измененные спецификации лекарственных препаратов и письменную процедуру по проведению проверки подразделений в процессе работы на предмет наличия видимых частиц.

Дополнительные аспекты CGMP 

Мы также отмечаем следующие недостатки, связанные с программой обеспечения стерильности производственных мощностей Вашего предприятия.

Испытания на стерильность

Для переноса образцов в микробиологическую лабораторию вы используете (b)(4). Когда (b)(4) находится в (b)(4), вы дезинфицируете поверхности образцов с помощью (b)(4). Вы также дезинфицируете поверхности образцов с помощью (b)(4) при (b)(4) из (b)(4). Помимо этих двух этапов приемлемой санитарной обработки образцов, вы подвергаете образцы для испытаний на стерильность воздействию (b)(4) в (b)(4). Применение такого (b)(4) цикла может уничтожить или повредить организмы, которые могли бы быть обнаружены в ходе проведения испытания на стерильность.

В ответе на это письмо предоставьте план CAPA, полностью исправляющий вышеописанную ситуацию и обеспечивающий проведение такой дезинфекции образцов для испытаний на стерильность, которая не приведет к потенциальному нарушению справедливости этих испытаний.

(b)(4) Засорение

На Вашем предприятии происходили повторяющиеся случаи, когда в  ходе производства серий были найдены засоры (b)(4). Вы относили такие засоры к примеси (b)(4). Такие засоры требуют (b)(4) изменений в ходе процесса асептической обработки.

В ответе на это письмо перечислите все случаи засорения (b)(4), начиная с декабря 2015 года. Также укажите текущий статус и эффективность применения вашего плана CAPA.

  Руководство по процессу асептической обработки

Для получения вспомогательной информации о том, как выполнить требования CGMP при производстве стерильных лекарственных препаратов, используя процесс асептической обработки, см. руководство FDA’s, Стерильные лекарственные препараты, изготовленные в процессе асептической обработки — Действующие правила надлежащей производственной практики, который можно найти по ссылке https://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidances/ucm070342.pdf.

 Заключение

Изложенные в данном письме нарушения не представляют собой исчерпывающий перечень. Ответственность за расследование указанных нарушений, определение причин с целью предотвращения их повторного появления, а также за предотвращение иных нарушений лежит непосредственно на Вас.

Если Вы планируете предпринять действия, которые вероятно приведут к нарушению графиков поставки производимых на Вашем предприятии лекарственных препаратов, то FDA просит Вас незамедлительно сообщить об этом сотрудникам отдела ограничения поставок лекарственных препаратов CDER по адресу эл. почты drugshortages@fda.hhs.gov с тем, чтобы FDA могло выработать более эффективный способ работы с Вашим предприятием, призванный как можно быстрее привести операции предприятия в соответствие с законодательством. Обращение в отдел ограничения поставок лекарственных препаратов также позволит Вам выполнить любые обязательства, связанные с уведомлением о приостановке и перебое производственной деятельности согласно статье 356C(b) раздела 21 Кодекса Законов США, а также даст возможность FDA как можно быстрее решить, какие действия можно предпринять для того, чтобы избежать ограничений и защитить здоровье пациентов, нуждающихся в ваших препаратах.

До момента полного исправления всех нарушений и подтверждения нами соответствия Вашего предприятия CGMP, FDA может отказать Вам в одобрении любых новых заявлений или внесении дополнений в них, в которых Ваша компания указана как производитель лекарственных препаратов.

Если нарушения не будут устранены, это может повлечь за собой дальнейший отказ со стороны FDA в получении разрешений на ввоз в США лекарственных препаратов, произведенных на предприятии Tubilux Pharma S.p.A., расположенном по адресу ул. Костарика, 20/22,00071 Помеция, г. Рим, Италия, согласно статье 801(а)(3) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 381(a)(3) раздела 21 Кодекса Законов США. В силу того же, препараты могут подлежать отказу во ввозе по причине того, что методы и средства контроля, используемые при их производстве, не соответствуют правилам CGMP в значении, указанном в статье 501(a)(2)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 351(a)(2)(B) раздела 21 Кодекса Законов США.

После получения этого письма, просим Вас в течение 15 рабочих дней направить нам ответ в письменном виде. Укажите, что было проделано после завершения инспекции для устранения выявленных нарушений и предотвращения их повторного появления. Если устранение недостатков в течение 15 рабочих дней не представляется возможным, просим уточнить причину и предложить ваш срок выполнения корректирующих действий.

Пожалуйста, отправьте ответ в электронном виде по адресу CDER-OC-OMQ-Communications@fda.hhs.gov или по почте:

Катерина Гоулд
Инспектор по обеспечению соответствия
Управления по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США
Уайт Оак строение 51, комната 4359
Нью Хэмпшир Авеню, 10903
г. Силвер-Спринг, штат Мэриленд 20993
США

В Вашем ответе просьба указать присвоенный код FEI 3003854110.

С уважением,
/Подпись/
Томас Дж. Косгроув, доктор юриспруденции,
Директор Отдела по качеству производства,
Отдел по соответствию,
Центр оценки и научных исследований лекарственных препаратов