27.03.2017

Письмо-предупреждение №320-17-31

Нью Хэмпшир Авеню, 10903
г. Силвер-Спринг, штат Мэриленд 20993

Письмо-предупреждение 320-17-31

27 марта 2017 года
Г-же Аиде Диас,
Вице-президенту, отдел обеспечения качества компании Indoco Remedies Limited, Plant II & III, L-32, 33, 34,
Зона промышленного комплекса Верна,
г. Верна, штат Гоа, 403722,
Индия

Уважаемая госпожа Диас,
Управление по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США (FDA) с 31 августа по 4 сентября 2016 года проводило инспекцию производственных мощностей вашей компании по производству лекарственных препаратов, Indoco Remedies Limited, Plants II & III, L-32, 33, 34, расположенной по адресу Зона промышленного комплекса Верна, г. Верна, штат Гоа.

Данное письмо-предупреждение резюмирует существенные нарушения действующих правил надлежащей производственной практики (CGMP) для лекарственных препаратов. См. статьи 210 и 211 раздела 21 CFR (Кодекса федеральных нормативных актов США).

Так как на Вашем предприятии используемые методологии, помещения или средства контроля, относящиеся к производству, обработке, упаковке или хранению, не соответствуют CGMP, то производимые Вами лекарственные препараты признаны недоброкачественными (в значении этого термина, указанном в статье 501(a)(2)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 351(a)(2)(B) раздела 21 Кодекса Законов США).

Мы подробно рассмотрели предоставленный Вами ответ от 20 сентября 2016 года и подтверждаем получение Вашего ответного письма.

В ходе проведения инспекции наш инспектор выявил, помимо прочего, следующие нарушения:

  1. На предприятии не установлены и не соблюдаются письменные процедуры по работе со всеми письменными или устными жалобами, касающимися лекарственных препаратов, включая положение по рассмотрению отделом контроля качества любых жалоб, связанных с возможным несоответствием лекарственного препарата любой из своих спецификаций и принятию решения о проведении расследований для таких лекарственных препаратов в соответствии со статьей 211.192 раздела 21 CFR (статьи 211.198 раздела 21 CFR).

За период с января 2012 года по август 2016 года Ваше предприятие получило большое количество (приблизительно 1500) жалоб потребителей, касающихся протекающих, пустых и незаполненных стерильных (b)(4) флаконов (b)(4)% раствора. Проведенное на предприятии расследование указывает на то, что причиной этого постоянного критического дефекта качества является наполняющая машина, в которой неправильно вставлен (b)(4) во флакон (b)(4). Из-за этой повторяющейся неисправности операторы при обнаружении дефектов налипания (b)(4) вынуждены часто производить нестерильные манипуляции в месте, где производится наполнение флакона. Обнаружить такие дефекты непросто, и на линии производились готовые укупоренные единицы с нецелостной упаковкой. Кроме того, в некоторых случаях (b)(4) трещины не образовывались сразу на готовой единице, а появлялись спустя несколько дней. В частности, в вашем расследовании указано: «…очевидно, что неправильное положение (b)(4) на флаконе, стоящем в наполняющей машине, должно быть, приводит к повреждению или образованию трещин (b)(4), что происходит не сразу, а спустя несколько дней». Из-за расположения и позднего образования этих дефектов, их сложно сразу обнаружить во время финальной ручной или автоматической проверки.

Этот ненадежный процесс ставит под вопрос качество, целостность и стерильность (b)(4) раствора. Не смотря на то, что с 2013 года вы применяли различные планы корректирующих и предупреждающих действий (CAPA), вы продолжали получать большое количество жалоб, связанных с нарушением целостности. Непонятно, устраняет ли последний примененный план CAPA ключевые причины этих повторяющихся дефектов целостности упаковки и позволит ли он избежать таких проблем в будущем. 

В Вашем ответе указано, что улучшения процесса, в частности внедрение новой (b)(4)% машины по тестированию утечек, «обеспечат проведение на предприятии проверки утечки (b)(4) флаконов серии и на 100% смогут гарантировать отсутствие утечек…». Однако проверка утечек в готовых единицах в конце обработки не обнаружит утечки, которые стали происходить на предприятии спустя несколько дней хранения или в ходе отгрузки. Также Вы не проверили, требуют ли неполадки, связанные с компонентами первичной упаковки, включая (b)(4) особенность (b)(4)(b)(4)% раствора (b)(4), проведения повторной проверки конструкции изделия.

В дополнение к этому, в Вашем ответе указан пороговый уровень принятия мер для начала проведения расследования, основанный на количестве полученных по серии жалоб, а не на критичности жалоб на препарат. Например, в соответствии с Вашим ответом, получение от (b)(4) до (b)(4) жалоб по серии имеет низкий риск, не требующий принятия «незамедлительных мер». (b)(4) жалобы имеют высокий риск и регистрацию «сообщения о развитии неблагоприятной реакции». Ваш пороговый уровень для инициации расследования не имеет научного обоснования, что не соразмерно потенциальному риску для здоровья пациентов. Любая жалоба на потерю целостности ваших стерильных лекарственных препаратов должна быть принята во внимание как серьезная проблема имеющегося на рынке товара, и по ней должно быть незамедлительно начато соответствующее расследование.

Следует отметить, что ваша оценка опасности для здоровья 16-08-025 от 13 сентября 2016 года классифицирует данные недостатки как «серьезную степень опасности», включая возможность серьезного непоправимого ущерба. Однако вы пришли к заключению, что потребность в принятии мер является “умеренной”, так как считаете слабым возможное влияние потери целостности упаковки препарата на здоровье пациента.

В ответе на это письмо предоставьте следующее:

  • Оценку риска по всем партиям (b)(4)раствора (b)(4)%, находящихся в настоящее время в продаже на рынке США с не истекшим сроком годности;
  • Обновленное расследование ключевых причин возникновения дефектов целостности (b)(4)% (b)(4) раствора и улучшенный CAPA план;
  • Проверку других ваших (b)(4)продуктов на предмет наличия в них таких же дефектов целостности;
  • Исследования процесса отгрузки, включая подробное описание влияния обработки продукции и условий отгрузки на целостность (b)(4)%(b)(4) раствора;
  • Повторную оценку пригодности ваших первичных упаковочных компонентов и аттестационный статус ваших поставщиков, с особым вниманием на (b)(4);
  • Тщательный анализ технологических возможностей при осуществлении перемещения (b)(4)и устройств для укупоривания на вашей производственной линии(b)(4);
  • Пересмотренные процедуры по устранению высокого уровня допустимого и
  • Мероприятия по оптимизации вашей комплексной системы работы с жалобами и системы проведения расследований по жалобам, призванных обеспечить эффективное выполнение планов CAPA и своевременное исправление проблем с качеством на производстве.
  1. На предприятии не гарантируется выполнение вашим отделом контроля качества применимых к ним обязанностей и процедур (статья 211.22(d) раздела 21 CFR).

В соответствии с вашим соглашением по качеству с клиентом (b)(4) вы обязаны уведомлять его в течение (b)(4) в случае, если ваше предприятие обнаружило, что по любой из поставленных серий лекарственного препарата следует зарегистрировать «сообщение о развитии неблагоприятной реакции». Однако во время проведения инспекции не было найдено доказательств отправки такого уведомления вашему клиенту, несмотря на получение большого количества жалоб по множеству партий, связанных с такими дефектами флакона, как протечка, опустошение или незаполнение. Несоблюдение вашим предприятием положений вашего соглашения по качеству и отсутствие надлежащего уведомления вашего клиента о проблемах с качеством, указанных в данном письме, могли привести к задержке принятия вашим клиентом важных мер для обеспечения качества, безопасности и эффективности его продукции, включая уведомление FDA посредством направления «сообщения о развитии неблагоприятной реакции» в соответствии со статьей 314.81 раздела 21 CFR. Отметим, что (b)(4) отправил в FDA «сообщение о развитии неблагоприятной реакции» уже после окончания нашей инспекции производственных мощностей вашего предприятия.

Ваша компания осуществляет деятельность контрактного производителя различных лекарственных препаратов. Ваше несоблюдение CGMP может оказать существенное воздействие на качество, безопасность и эффективность лекарственных препаратов, изготавливаемых вами для своих клиентов. Необходимо, чтобы вы понимали вашу ответственность за осуществление деятельности в полном соответствии с CGMP и за немедленное информирование ваших клиентов (в т.ч. владельцев, спонсоров) о проблемах производства или качества, которые могут представлять опасность для пациентов. Это не отменяет ответственность клиента по осуществлению контроля над контрактными производителями с целью обеспечения соответствия изготавливаемой ими продукции CGMP.

В ответе на это письмо предоставьте ваши стандартные операционные процедуры по:

  • Выявлению проблем производства и качества (включая, помимо прочего, ситуации, требующие отправки «сообщения о развитии неблагоприятной реакции»), о которых следует немедленно уведомить клиентов; и
  • Уведомлению клиентов о потенциальных ситуациях, в которых следует отправить «сообщение о развитии неблагоприятной реакции», о соответствующих программах обучения и определение всех сотрудников, нуждающихся в таком обучении.

Повторное обнаружение нарушений

При проведении прошлой инспекции с 18 по 23 февраля 2011 года FDA выявляло похожие нарушения CGMP в отношении 17 жалоб на протечку или остатки ржавчины, найденные в (b)(4) растворе стандарта Фармакопеи США и (b)(4)% растворе (b)(4). Наша текущая инспекция также выявила жалобы по протечке в большом количестве лекарственных препаратов, включая (b)(4) раствор стандарта Фармакопеи США и (b)(4)% раствор (b)(4). Эти повторные нарушения показывают, что на предприятии отсутствует необходимый надзор и контроль за производством лекарственных препаратов.

Вы должны немедленно и всесторонне оценить производственную деятельность вашего предприятия на международном рынке с целью обеспечения соответствия требованиям FDA ваших систем, процессов и, безусловно, изготавливаемой продукции.

Рекомендуется консультация специалиста по CGMP

Учитывая характер выявленных на Вашем предприятии нарушений, мы настоятельно рекомендуем привлечь консультанта, квалифицированного в порядке, установленном в статье 211.34 раздела 21 CFR, для оказания помощи в достижении соответствия требованиям CGMP. Привлечение консультанта не освобождает Ваше предприятие от обязанности соответствия CGMP. Администрация предприятия продолжает нести ответственность за полное устранение всех недостатков и постоянное поддержание соответствия требованиям CGMP.

Заключение

Изложенные в этом письме нарушения не представляют собой исчерпывающий перечень всех нарушений, имеющихся на вашем предприятии. Ответственность за расследование и определение причин всех указанных нарушений с целью предотвращения их повторного появления, а также появления иных нарушений лежит непосредственно на Вас.

Если Вы планируете предпринять действия, которые вероятно приведут к нарушению графиков поставки производимых на Вашем предприятии лекарственных препаратов, то FDA просит Вас незамедлительно сообщить об этом сотрудникам отдела ограничения поставок лекарственных препаратов CDER по адресу эл. почты drugshortages@fda.hhs.gov с тем, чтобы FDA могло выработать более эффективный способ работы с Вашим предприятием, призванный как можно быстрее привести операции предприятия в соответствие с законодательством. Обращение в отдел ограничения поставок лекарственных препаратов также позволит Вам выполнить любые обязательства, связанные с уведомлением о приостановке и перебое производственной деятельности согласно статье 356C(b) раздела 21 Кодекса Законов США, а также даст возможность FDA как можно быстрее решить, какие действия можно предпринять для того, чтобы избежать ограничений и защитить здоровье пациентов, нуждающихся в ваших препаратах.

До момента полного исправления всех нарушений и подтверждения нами соответствия Вашего предприятия CGMP, FDA может отказать Вам в одобрении любых новых заявлений или внесении дополнений в них, в которых Ваша компания указана как производитель лекарственных препаратов.

Если нарушения не будут устранены, это может повлечь за собой дальнейший отказ со стороны FDA в получении разрешений на ввоз в США лекарственных препаратов, произведенных на предприятии Indoco Remedies Limited, Plants II & III, L-32, 33, 34, расположенном по адресу Зона промышленного комплекса Верна, г. Верна, штат Гоа, согласно статье 801(а)(3) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 381(a)(3) раздела 21 Кодекса Законов США. В силу того же, препараты могут подлежать отказу во ввозе по причине того, что методы и средства контроля, используемые при их производстве, не соответствуют правилам CGMP в значении, указанном в статье 501(a)(2)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 351(a)(2)(B) раздела 21 Кодекса Законов США.

После получения этого письма, просим Вас в течение 15 рабочих дней направить нам ответ в письменном виде. Укажите, что было проделано после завершения инспекции для устранения выявленных нарушений и предотвращения их повторного появления. Если устранение недостатков в течение 15 рабочих дней не представляется возможным, просим уточнить причину и предложить ваш срок выполнения корректирующих действий.

Пожалуйста, отправьте ответ в электронном виде по адресу CDER-OC-OMQ-Communications@fda.hhs.gov или по почте:

Лоан Чин
Фармацевт
Управления по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США
Уайт Оак строение 51, комната 4359
Нью Хэмпшир Авеню, 10903
г. Силвер-Спринг, штат Мэриленд 20993
США

В Вашем ответе просьба указать присвоенный код FEI 3005124189.

С уважением,
/Подпись/
Томас Дж. Косгроув, доктор юриспруденции,
Директор Отдела по качеству производства,
Отдел по соответствию,
Центр оценки и научных исследований лекарственных препаратов

в копии: (b)(4)

Комментарии

    Добавить комментарий