02.03.2017

Письмо-предупреждение №320-17-28

Нью Хэмпшир Авеню, 10903
г. Силвер-Спринг, штат Мэриленд 20993

Письмо-предупреждение № 320-17-28

2 марта 2017 года
Г-ну Дипаку Равату
Главному исполнительному директору компании Badrivishal Chemicals & Pharmaceuticals
владение 13, Ревенью Колони,
Талегаон — Чакан Роад,
Талегаон Дабхаде, район Пуне 410 507
г. Махараштра,
Индия

Уважаемый господин Рават,
Управление по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США (FDA) с 16 по 19 августа 2016 года проводило инспекцию производственных мощностей вашей компании по производству лекарственных препаратов, Badrivishal Chemicals & Pharmaceuticals, расположенной по адресу проход №29, деревня Джамбвэйд (Индури), Пост Судумбре, Талука Мавал, район Пуне, г. Махараштра.

Данное письмо-предупреждение резюмирует серьезные нарушения действующих правил надлежащей производственной практики (CGMP) для активных фармацевтических субстанций (АФС).

Так как на Вашем предприятии используемые методологии, помещения или средства контроля, относящиеся к производству, обработке, упаковке или хранению, не соответствуют CGMP, то производимые Вами АФС признаны недоброкачественными (в значении этого термина, указанном в статье 501(a)(2)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 351(a)(2)(B) раздела 21 Кодекса Законов США).

Мы подробно рассмотрели предоставленный Вами ответ от 8 сентября 2016 года.

В ходе проведения инспекции наш инспектор выявил, помимо прочего, следующие нарушения:

  1. Отсутствует валидация и мониторинг системы подготовки воды с целью обеспечения надлежащего качества воды и пригодности для целевого применения.

В ходе проверки наши инспекторы обнаружили, что система подготовки воды не подлежала необходимому мониторингу и контролю. Поскольку вода является компонентом выпускаемых лекарственных средств, а также используется для очистки производственных помещений и оборудования, такое нарушение представляет серьезную угрозу безопасности выпускаемых вами лекарственных средств.

Заборная (исходная) вода

Вы не проводили испытания заборной (исходной) воды для своей системы водоснабжения (b)(4).  Заборная вода набирается из ближайшей реки и проходит через земли сельскохозяйственного назначения, где подвергается воздействию сельскохозяйственных сточных вод и отходов животного происхождения, после чего попадает на Ваше предприятие. Ваше предприятие хранит заборную воду в (b)(4) баке, имеющем большое обращенное к (b)(4)  отверстие, открытое для влияния окружающей среды. Выбранный вами способ хранения не защищает воду от грязи и других загрязнителей, а также от попадания и распространения паразитов и вредных микроорганизмов.

Санитарная обработка и валидация

Вами не соблюдались ваши же процедуры санитарной обработки для (b)(4) системы водоснабжения. Ваши процедуры определяют (b)(4) санитарной обработки на (b)(4), в то время как наши инспекторы обнаружили случаи, когда санитарная обработка происходила на протяжении всего лишь 19 минут без наличия на то какого-либо основания.

В ходе проведения инспекции Вы заявили, что в марте 2016 года Вы начали, но не завершили, квалификацию эксплуатации системы водоснабжения (b)(4). Ваше предприятие продолжало пользоваться этой не прошедшей квалификацию системой с момента ее установления в 2014 году, несмотря на отсутствие научного обоснования возможности системы производить воду надлежащего качества.

Проведение испытаний 

Наши инспекторы выяснили, что Вы знали, что общее число аэробных микроорганизмов по всем пробам воды (b)(4) в процессе производства на протяжении нескольких месяцев превышало установленные пределы (b)(4) КОЕ/мл. При этом вы не провели расследование по этим несоответствиям.

Кроме того, на предприятии отсутствует адекватное понимание процесса санитизации системы водоснабжения (b)(4). (b)(4) является в основном (b)(4) этапами санитарной обработки. Однако вы используете только (b)(4) для сокращения общего числа аэробных микроорганизмов до приемлемого уровня в (b)(4) воде. Из этого следует, что данный этап процесса является критическим, но Вы не приняли во внимание такие параметры эксплуатации, влияющие на работу оборудования, как расход воды, (b)(4), воду (b)(4) и срок использования (b)(4). Наряду с этим, ваше толкование полученных результатов является искаженным по причине применения неверифицированных методов.

В своем ответе Вы взяли на себя обязательство провести контроль микробиологической чистоты заборной воды. Вы подчеркнули, что установили микробиологические нормативы для заборной воды (b)(4) КОЕ/мл и отменили микробиологические нормативы для проб в процессе обработки вашей системы водоснабжения(b)(4) .

Ваш ответ является неудовлетворительным. Вы не предоставили достаточно подробной информации о том, как вы восстановите свою систему водоснабжения (b)(4). В ответе на данное письмо, пожалуйста, предоставьте следующее:

  • План приведения в надлежащее состояние открытого бака (b)(4) для хранения заборной воды;
  • Обновленный статус квалификации эксплуатации, начатой в марте 2016 года;
  • План корректирующих и предупреждающих действий при получении результатов испытаний заборной воды, превышающих установленные нормативы;
  • Научное обоснование для установления допустимых пределов микробиологического загрязнения.

Загрязненная (b)(4) вода являлась ключевой причиной большого количество отзывов другими производителями лекарственных препаратов нестерильных (b)(4) жидких препаратов, включая случаи подмешивания условно-патогенного микроорганизма Burkholderia cepaciПоэтому чрезвычайно важно установить план необходимых действий и пределы предупреждения, основанные на валидированных данных. Эти пределы должны быть на достаточно низком уровне, чтобы оповестить о важных изменениях нормальных условий эксплуатации.

  1. Нарушения со стороны Службы качества, связанные с подготовкой, рассмотрением и одобрением документации по производству АФС.

16 августа 2016 года наши инспекторы нашли много мешков мусора позади здания, находящегося в вашей собственности. Мешки мусора содержали изорванные оригинальные лабораторные и производственные записи, такие как отчеты об аналитических испытаниях, отчеты о контроле качества (b)(4) воды и журналы с записями по образцам. Информация в этих выброшенных и изорванных записях не совпадала с предоставленными официальными записями. Ваша Служба качества не провела расследования этих несоответствий. 18 августа 2016 года, при повторном визите наших инспекторов в зону нахождения мешков мусора было обнаружено, что записи оттуда были удалены. Эти наблюдения говорят о том, что ваша Служба качества не исполняет свои обязанности.

В своем ответе Вы согласились, что «существующие недостатки Отдела обеспечения качества» касаются контроля документооборота. Вы заявили, что внедрили улучшенные средства контроля документооборота и одновременно обучили персонал вести документацию.

Однако Ваш ответ является неудовлетворительным, поскольку вы не предоставили никакой информации по предпринятым корректирующим и предупреждающим действиям. Вы также не приняли никаких мер по любым внесенным изменениям с целью обеспечения необходимого расследования несоответствий. Более того, уборка мешков мусора, содержащих дополнительные изорванные документы, помешала нашим инспекторам их изучить. Это также помешало предприятию провести общее сопоставление всех изорванных документов с их официальными версиями.

В ответе на это письмо, пожалуйста предоставьте следующее:

  • Подробную информацию и заключение по системе, установленной вами для рассмотрения документов CGMP с целью обеспечения прослеживаемости и надлежащего уничтожения этих документов
  • Ваша процедура работы с несоответствиями и обеспечения непрерывного мониторинга со стороны Службы качества.
  1. Отсутствие проведенной проверки пригодности аналитических методов.

Вы не убедились в том, что методы, используемые привлекаемой вами контрактной испытательной лабораторией, были признаны соответствующими своему целевому применению. Вашей обязанностью является проведение квалификации контрактной испытательной лаборатории, способной обеспечить точные и надежные результаты.

Контракты Вашего предприятия с (b)(4) касаются испытаний для выпуска. В вашем Соглашении о качестве с (b)(4) не оговорены обязанности по валидации методик. В ходе проверки наши инспекторы запросили результаты верификации метода по остаточным растворителям, примесям и микробиологическим испытаниям, проводимым (b)(4). Вы заявили, что запрошенные документы находятся у (b)(4) и могут быть предоставлены через 15 дней.

В своем ответе Вы не предоставили запрошенные у (b)(4) документы, а вместо этого предоставили черновые протоколы по остаточным растворителям, примесям и микробиологическим испытаниям. Вы заявили, что эти протоколы будут верифицированы к 15 декабря 2016 года, но непонятно, какая организация будет производить эту верификацию.

Ваш ответ является неудовлетворительным. В ответе на это письмо уточните, какая организация будет осуществлять верификацию. Также предоставьте результаты внутренней проверки всех других методов испытаний вашей продукции с целью определения потребности верификации или валидации методик (там, где это необходимо). Если верификация или валидация необходима, тогда предоставьте календарный план-график ее проведения и информацию об организации, которая будет ее проводить.

  1. Отсутствует расследование критических отклонений.

(b)(4) направило вам хроматограммы анализа на содержание примесей, содержащие необъяснимые отклонения по времени хроматографирования, а также неудавшимся запускам и повторной обработке данных для как минимум шести серий за последние три месяца. Вы никак не задокументировали и не расследовали эти несоответствия.

В своем ответе Вы заявили, что Ваше предприятие «не имело достаточного опыта для толкования и рассмотрения хроматограмм с результатами ВЭЖХ на предмет соответствия требованиям уполномоченных органов». Вы предложили провести (b)(4) повторное испытание шести серий в присутствии «представителя-эксперта» из Badrivishal для гарантии «надлежащей практики проведения хроматографического анализа». Более того, в вашем Соглашении о качестве (b)(4) не оговорены схемы взаимодействия  при получении несоответствующего результата и каких-либо расхождений.

Мы считаем ваш ответ неудовлетворительным, поскольку в нем отсутствует подробная информация. В ответе на это письмо опишите предпринятые Вами корректирующие и предупреждающие действия, такие, как проверки на местах и валидации или верификации метода, показывающие, что (b)(4) прошла квалификацию для проведения испытаний вашей продукции. Также представьте доказательства, подтверждающие наличие необходимого образования, квалификации и опыта работы вашего «представителя-эксперта», достаточных для исполнения вышеуказанных должностных обязанностей. Дополнительно предоставьте подробную информацию о предложенном вами «отделе рассмотрения данных внешней лаборатории» и учебные материалы по лабораторной проверке, показывающие, что они могут достигнуть своей предназначенной цели по осуществлению мониторинга Отделом контроля качества.

Для получения более подробной информации по несоответствующим результатам см. руководящие указания FDA для отрасли, Расследование несоответствующих результатов испытаний для фармацевтического производства.

Рекомендуется консультация специалиста по CGMP

Учитывая характер и распространенность выявленных на предприятии нарушений, мы настоятельно рекомендуем привлечь консультанта, квалифицированного для оценки ваших операций с целью оказания помощи в достижении соответствия требованиям CGMP. Привлечение консультанта не освобождает Ваше предприятие от обязанности соответствия CGMP. Администрация предприятия продолжает нести ответственность за полное устранение всех недостатков и постоянное поддержание соответствия требованиям CGMP.

Рекомендуется пересмотр Соглашения о качестве

Предприятия, пользующиеся услугами контрактных испытательных лабораторий, должны соблюдать CGMP. FDA знает о том, что многие производители фармацевтических препаратов используют независимых подрядчиков, таких как промышленные предприятия, испытательные лаборатории, компании, занимающиеся упаковкой и маркировкой. FDA расценивает этих подрядчиков в качестве дополнительных помощников производителя.

Между вами и (b)(4) имеется Соглашение о качестве, касающееся проведения испытаний вашей продукции. Вы несете ответственность за качество производимых лекарственных средств независимо от имеющихся соглашений с вашей контрактной испытательной лабораторией. Вы обязаны обеспечить соответствие лекарственных препаратов требованиям статьи 501(a)(2)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах» по безопасности, подлинности, активности, качеству и чистоте. См.руководящие указания  FDA, Контрактные производственные соглашения по препаратам: соглашения о качестве.

 Восстановление целостности данных

Система качества Вашего предприятия не обеспечивает в должной мере точность и целостность данных, которые необходимы для поддержания безопасности, эффективности и качества производимых препаратов. Просим в ответном письме предоставить следующее:

А. Всестороннее исследования степени неточностей при записи данных и в отчетности. В исследование следует включить:

  • Подробный протокол и методология исследования; список всех лабораторий, производственных операций и систем, подлежащих оценке; обоснование для исключения из исследования любой части операции (при необходимости).
  • Интервью с действующими и бывшими сотрудниками для определения природы, масштаба и ключевых причин неточности данных. Рекомендуется проведение таких интервью квалифицированной третьей стороной.
  • Оценка объема неточностей, допущенных по отношению к целостности данных на предприятии. Следует выявить пропуски, изменения, удаления, уничтожения записей, несвоевременное заполнение записей и другие неточности. Опишите все части операций предприятия, в которых были выявлены нарушения целостности данных.
  • Исчерпывающая ретроспективная оценка природы неточностей, связанных с испытаниями и целостностью производственных данных. Рекомендуется привлечение квалифицированной третьей стороны, имеющей специальные знания, для проведения оценки всех нарушений целостности данных в области, где были выявлены потенциальные нарушения.
  1. B.Текущую оценку риска потенциальных воздействий выявленных нарушений на качество выпускаемых вами лекарственных препаратов. Ваша оценка должна включать в себя анализ рисков для пациентов, связанных с выпуском препаратов, на которые повлияли нарушения целостности данных, а также рисков, вызванных текущими операциями.

С. Стратегию управления на Вашем предприятии, включающую в себя детали единого плана корректирующих и предупреждающих действий. Ваша стратегия должны включать в себя:

  • Подробный план корректирующих действий, описывающий, как Вы планируете обеспечить надежность и полноту всех генерируемых данных, включая аналитические данные, производственные записи и другие данные, направляемые в FDA.
  • Исчерпывающее описание ключевых причин нарушений целостности данных, включая доказательство того, что масштаб и степень охвата текущего плана действий соразмерны полученным результатам исследования и оценки рисков. Следует отметить, могут ли отдельные лица Вашего предприятия, ответственные за нарушения целостности данных, влиять на данные, связанные с CGMP или с заявлением на препарат.
  • Предварительные меры, описывающие уже предпринятые действия или действия, которые Вы собираетесь предпринять для защиты пациентов и обеспечения качества Ваших препаратов, такие, как уведомление клиентов, отзыв продукции, проведение дополнительных испытаний, включение дополнительных серий в программу стабильности с целью обеспечение стабильности, действия по подаче заявлений на препарат и усиленный мониторинг претензий.
  • Долгосрочные меры, описывающие любые попытки восстановления и улучшения процедур, процессов, методов, средств управления, систем, контроля со стороны руководства и кадровой службы (например, обучение, улучшение кадрового состава), призванные обеспечить целостность данных Вашего предприятия.
  • Отчет о статусе любых из перечисленных выше действий в стадии их реализации или уже выполненных действий.

Заключение

Изложенные в письме нарушения не представляют собой исчерпывающий перечень всех имеющихся у вас нарушений. Ответственность за расследование указанных нарушений, определение причин их возникновения с целью предотвращения повторного появления, а также предотвращение иных нарушений на всех действующих производственных площадках компании Badrivishal лежит непосредственно на Вас.

Если Вы планируете предпринять действия, которые вероятно приведут к нарушению графиков поставки производимых на Вашем предприятии лекарственных препаратов, то FDA просит Вас незамедлительно сообщить об этом сотрудникам отдела ограничения поставок лекарственных препаратов CDER по адресу эл. почты drugshortages@fda.hhs.gov с тем, чтобы FDA могло выработать более эффективный способ работы с Вашим предприятием, призванный как можно быстрее привести операции предприятия в соответствие с законодательством. Обращение в отдел ограничения поставок лекарственных препаратов также позволит Вам выполнить любые обязательства, связанные с уведомлением о приостановке и перебое производственной деятельности согласно статье 356C(b) раздела 21 Кодекса Законов США, а также даст возможность FDA как можно быстрее решить, какие действия можно предпринять, чтобы избежать ограничений и защитить здоровье пациентов, нуждающихся в ваших препаратах.

19 декабря 2016 года FDA включило ваше предприятие в Предупреждение о возможном запрете Импорта 66-40.

До момента полного исправления всех нарушений и подтверждения нами соответствия Вашего предприятия CGMP, FDA может отказать Вам в одобрении любых новых заявлений или внесении дополнений в них, в которых Ваша компания указана как производитель лекарственных препаратов.

Если нарушения не будут устранены, это в дальнейшем может повлечь за собой отказ со стороны FDA в получении разрешений на ввоз в США лекарственных препаратов, произведенных на предприятии Badrivishal Chemicals and Pharmaceuticals, расположенном по адресу деревня Джамбвэйд (Индури), проход 29 и владение 13, Ревенью Колони, Талегаон Дабхаде, согласно статье 801(а)(3) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 381(a)(3) раздела 21 Кодекса Законов США. В силу того же, препаратам может быть отказано во ввозе по причине того, что методы и средства контроля, используемые при их производстве, не соответствуют правилам CGMP в значении, указанном в статье 501(a)(2)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 351(a)(2)(B) раздела 21 Кодекса Законов США.

После получения этого письма, просим Вас в течение 15 рабочих дней направить нам ответ в письменном виде. Укажите, что было проделано после завершения инспекции для устранения выявленных нарушений и предотвращения их повторного появления. Если устранение нарушений в течение 15 рабочих дней не представляется возможным, просим уточнить причины и предложить ваш срок выполнения корректирующих действий.

Пожалуйста, отправьте ответ в электронном виде по адресу CDER-OC-OMQ-Communications@fda.hhs.gov или по почте: 

Виллиам Янг, доктор фармацевтических наук,
Инспектор по оценке соответствия
Управления по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США
Уайт Оак строение 51, комната 4359
Нью Хэмпшир Авеню, 10903
г. Силвер-Спринг, штат Мэриленд 20993
США

В Вашем ответе просим указывать присвоенный код FEI 3004058356.

С уважением,
/Подпись/ Томас Дж. Косгроув, доктор юриспруденции,
Директор Отдела по качеству производства,
Отдел по оценке соответствия, Центр оценки и научных исследований лекарственных препаратов
В копии:        (b)(4)

Комментарии

    Добавить комментарий