Письмо-предупреждение CMS №520095

Управление по пищевым продуктам и лекарственным средствам США Территориальное подразделение по контролю за деятельностью, связанной с качеством фармацевтической продукции, 4-й Отдел Файрчайлд Роад, 19701, г. Лос- Анджелес, штат Калифорния, 92612

Письмо-предупреждение CMS №520095

2 августа 2017 года
Г-ну Тони Джонсу,
Собственнику компании Maple Rose Enterprises, Inc., осуществляющей свою деятельность под наименованием Pencol Compounding Pharmacy
бульвар Южного Колорадо, 1325, блок В-024,
г. Денвер, штат Колорадо 80222-3303

Уважаемый господин Джонс,
Инспекторы Управления по пищевым продуктам и лекарственным средствам США (FDA) с 8 по 22 августа 2017 года провели инспекцию производственных мощностей вашей компании Maple Rose Enterprises, Inc, осуществляющей свою деятельность под наименованием Pencol Compounding Pharmacy, расположенной по адресу: бульвар Южного Колорадо, 1325, кв. В-024, г. Денвер, штат Колорадо, индекс 80222-3303. В ходе инспекционной проверки установлено несоответствие производимых вами лекарственных препаратов условиям, заявленным в статье 503A Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах» [§ 353(a) раздела 21 Кодекса Законов США] в части исключений из некоторых его положений. Дополнительно, инспекторами выявлены серьезные нарушения в вашей производственной деятельности, связанной с изготовлением стерильных лекарственных препаратов, что несет риск для пациентов.

22 августа 2016 года в отношении вашего предприятия FDA выдало предписание по Форме483. Также FDA подтверждает получение вашего письменного ответа от 12 сентября 2016 года. Судя по результатам проведенной инспекции, производство лекарственных препаратов на вашем предприятии осуществляется в нарушение Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», а Ваш письменный ответ не содержит всех необходимых объяснений по вопросам, указанным ниже.

 A.Лекарственные препараты, приготовленные по рецепту в соответствии с Федеральным Законом «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах»

Статья 503A Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах» описывает условия, при которых лекарственные препараты, приготовленные лицензированными фармацевтами в государственной лицензированной аптеке или на государственном предприятии, либо лицензированным врачом, попадают под действие исключений из трех статей Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах»: соблюдение действующих правил надлежащей производственной практики (CGMP) (статья 501(a)(2)(B)); маркировка с нанесением необходимых указаний по применению (статья 502(f)(1)); одобрение FDA перед направлением в продажу (статья 505) [351(a)(2)(B), 352(f)(1) и 355(a) раздела 21 Кодекса Законов США]. Одним из условий для попадания под исключения, предусмотренные статьей 503А, является получение действующих рецептов для специально определенных групп пациентов.

B.Несоответствие условиям статьи 503A

В ходе инспекционной проверки инспекторы FDA обнаружили, что лекарственные препараты, изготавливаемые вашим предприятием, не соответствовали условиям статьи 503А. Например, инспекторы отметили, что предприятие не получало действующих рецептов для специально определенных групп пациентов на часть изготавливаемых вами лекарственных препаратов.

Таким образом, вы занимались приготовлением лекарственных препаратов, не соответствующих условиям статьи 503А и не подпадающих под действие исключений из требований FDA по одобрению, указанному в статье 505 Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», требования Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах» по нанесению на этикетку необходимых указаний по применению, а также требования по соблюдению действующих правил надлежащей производственной практики, предусмотренных статьей 501(a)(2)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах». В заключительной части этого письма мы называем ваши лекарственные препараты, которые не попали под предусмотренные статьей 503А исключения, «лекарственными препаратами, не соответствующими требованиям».

Ниже представлены конкретные примеры выявленных нарушений.

C.Нарушения Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах»

 Недоброкачественные лекарственные препараты

Инспекторы FDA выявили, что лекарственные препараты, которые должны быть стерильными, по факту изготавливались, упаковывались или хранились в антисанитарных условиях, что могло привести к их загрязнению или нанести вред здоровью, вследствие чего лекарственные препараты признаются недоброкачественными в соответствии со статьей 501(a)(2)(A) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах». Например, инспекторами отмечено, что на вашем предприятии используются нестерильные моющие и дезинфицирующие средства для очистки рабочих поверхностей класса чистоты ISO 5, а также то, что время воздействия спорицидных дезсредств было недостаточным для обеспечения эффективности их действия. Кроме того, инспекторы обнаружили отверстие в потолочном покрытии, расположенном над асептической зоной производства. В дополнение к этому, инспекторы выявили, что Ваше предприятие не осуществляло после процедуры фильтрации испытание на целостность фильтра, использованного для стерилизации препаратов, в соответствии с рекомендацией производителя. Также, предприятие не продемонстрировало посредством соответствующих испытаний, что используемые укрытия способны обеспечить надлежащую защиту зон класса ISO 5, где осуществляются операции со стерильными препаратами.

К этому следует добавить, что производство лекарственных препаратов, не соответствующих требованиям, подпадает под регулирование действующих правил FDA по надлежащей производственной практике, статьи 210 и 211 раздела 21 CFR. Инспекторы FDA выявили на Вашем предприятии существенные нарушения действующих правил CGMP, которые привели к признанию лекарственных препаратов, не соответствующих требованиям, недоброкачественными (в значении этого термина, указанном в статье 501(a)(2)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 351(a)(2)(B) раздела 21 Кодекса Законов США). Нарушения включали в себя, помимо прочего:

1. Отсутствуют надлежащие письменные процедуры (и персонал не следует им), предназначенные для предотвращения микробиологического загрязнения стерильных лекарственных препаратов, включая валидацию всех асептических операций и процессов стерилизации (статья 211.113(b) раздела 21 CFR).
2. Не поддерживается надлежащая система очистки и дезинфекции помещений и оборудования, используемых для создания асептических условий (статья 211.42(c)(10)(v) раздела 21 CFR).
3. Вовлеченный в производство персонал не обеспечен одеждой, соответствующей требованиям для защиты лекарственных препаратов от загрязнений (статья 211.28(а) раздела 21 CFR).
4. Состояние зданий, используемых в производстве, обработке, упаковке или хранении лекарственных препаратов, требует ремонта (статья 211.58 раздела 21 CFR).
5. Отсутствует соответствующий лабораторный контроль качества готовой продукции на соответствие утвержденным спецификациям для каждой серии лекарственного препарата, включая стерильность и (или) апирогенность (статья 211.167(а) раздела 21 CFR).

В соответствии со статьей 301(k) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах» [§331(k) раздела 21 Кодекса Законов США] запрещено проводить какие-либо действия в отношении препарата, одобренного для продажи, после его отгрузки на рынок, и если такие действия приводят к тому, что препарат признается недоброкачественным.

Неправильная маркировка лекарственных препаратов

Изготовленные Вашим предприятием лекарственные препараты, не соответствующие требованиям, предназначены для использования в ситуациях, в которых люди, не имеющие медицинских знаний, не могут самостоятельно поставить диагноз и назначить лечение. В тоже время у вас отсутствует возможность нанести на этикетку необходимые указания по применению таким образом, чтобы неспециалист мог безопасно использовать лекарственный препарат в соответствии с его целевым назначением. Следовательно, невозможно соответствовать требованию по нанесению необходимых указаний по целевому использованию таких препаратов. А значит, такие лекарственные препараты, не соответствующие требованиям, считаются неправильно маркированными на основании статьи 502(f)(1) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах» [§ 352(f)(1) раздела 21 Кодекса Законов США]. Как было указано ранее, в соответствии со статьей 301(k) запрещено проводить какие-либо действия в отношении препаратов, одобренных для продажи после отгрузки на рынок, а также если такие действия приводят к тому, что препарат признается неправильно маркированным.

D.Корректирующие действия

Мы рассмотрели Ваш ответ на выданное предписание FDA по Форме 483. Мы не можем в полном мере оценить полноценность нижеперечисленных корректирующих действий, описанных в нем, поскольку Вами не предоставлена необходимая информация или подтверждающая документация.

1. В ответе на наблюдение 1, касающегося выступающих элементов конструкции потолка, Вы не определили или не осуществили никаких действий для устранения дыры в потолочном пространстве, расположенном над асептической зоной производства.
2. В ответе на наблюдение 4, касающегося дезинфицирующих средств, не указано, планируете ли вы в дальнейшем продолжать использовать любые спорицидные вещества на поверхностях производственного оборудования в классе ISO 5, а также вами не предоставлена документация для обоснования 10-минутного времени воздействия средства Spor-Klenz.
3. В ответе на наблюдение 4, относящегося к автоклавированию лабораторных стаканов, инвентаря и оборудования для перемешивания, используемых в производстве инъекционных препаратов, которые не были апирогированы надлежащим образом, отсутствует и определение параметров цикла стерилизации, и какая-либо документация (например, протоколы серий, процедуры или распечатки <номер, код>).
4. В ответе на наблюдение 5, относящегося к дымовому тесту, включенные в него видео не были сняты в динамических условиях и в них не были показаны операторы, участвующие в имитации асептических операций.

С более детальной информацией по правилам приготовления можно ознакомиться на сайте FDA по ссылке https://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/PharmacyCompounding/default.htm.

Пожалуйста, обратите внимание, что статья 501(a)(2)(A) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах» [§351(a)(2)(A) раздела 21 Кодекса Законов США], касающаяся антисанитарных условий, применяется независимо от того, соответствуют ли приготовляемые вами лекарственные препараты условиям статьи 503А, включая условия по получению рецепта для специально определенных пациентов до приготовления и распространения лекарственных препаратов.

Как указано выше, получение действующих рецептов для специально определенных пациентов является условием статьи 503А, которое Ваше предприятие не выполнило в части некоторых приготовленных лекарственных препаратов. Дополнительно, нами обнаружено, что в период с мая по июль 2016 года вы занимались приготовлением и распространением препаратов с цизапридом. Такие лекарственные препараты не попадают под действие исключений, предусмотренных статьей 503А Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», поскольку цизаприд входит в перечень исключенных или удаленных веществ согласно §216.24 раздела 21 CFR (начиная с 7 ноября 2016 года). Если вы продолжите приготовление и распространение лекарственных препаратов, не отвечающим условиям статьи 503A, к этим действиям будут предъявлены требования по одобрению как к новым лекарственным препаратам, требование производить маркировку лекарственных препаратов таким образом, чтобы этикетка содержала необходимые указания по применению, а также нормативные требования CGMP по препаратам. Прежде, чем производить такие действия, необходимо обеспечить соответствие требованиям статей 505 и 502(f)(1) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах» [§§ 355(a) и 352(f)(1) раздела 21 Кодекса Законов США] и предпринять корректирующие действия, соответствующие минимальным требованиям CGMP.

В добавление к перечисленным выше пунктам, Вам следует отметить, что CGMP требуют внедрения контроля качества и управления производством препаратов, включая безопасность сырья, материалов, используемых при производстве препаратов, и готовых лекарственных препаратов. См. статью 501 Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах». Если Вы решите заключить контракт с лабораторией для выполнения некоторых связанных с CGMP функций, то важно выбрать квалифицированного подрядчика и обеспечить необходимый контроль над его деятельностью для гарантии полного соответствия CGMP. Независимо от того, привлекаете ли вы контрактные организации, все равно вы несете ответственность в случае, если препараты, поставляемые вами на рынок, будут признаны недоброкачественными и (или) имеющими неправильную маркировку. [См. статьи 210.1(b) и 21 CFR 200.10(b) раздела 21 Кодекса Законов США].

FDA настоятельно рекомендует руководству вашего предприятия провести комплексную оценку всей производственной деятельности, включая планировки зон и помещений,  процедуры, персонал, процессы, техническое обслуживание, используемые материалы и системы. В частности, такая проверка должна включать оценку всех выполняемых вами асептических операций. Для ее выполнения рекомендуется привлечь консультанта, имеющего соответствующий опыт в производстве стерильных препаратов.

E.Заключение

Изложенные в этом письме нарушения не представляют собой исчерпывающий перечень всех нарушений, имеющихся на вашем предприятии. Ответственность за расследование и определение причин всех указанных нарушений с целью предотвращения их повторного появления, а также появления иных нарушений лежит непосредственно на Вас. Вы несете ответственность за обеспечение соответствия вашего предприятия всем требованиям федерального законодательства, включая, нормативные требования FDA.

Вы должны предпринять незамедлительные меры для устранения изложенных в письме нарушений. Если нарушения не будут устранены, это может повлечь за собой в дальнейшем регуляторные санкции без дополнительного предупреждения, включая, помимо прочего, конфискацию и судебные запреты.

После получения этого предупреждения, просим Вас в течение 15 рабочих дней направить нам ответ в письменном виде, в который следует включить объяснение всех предпринятых действий по предотвращению повторного появления нарушений, а также прикрепить копии подтверждающих документов. Если Вы считаете, что упомянутые выше препараты не нарушают Федеральный Закон «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», пожалуйста аргументируйте свою точку зрения и предоставьте любую дополнительную информацию для рассмотрения. Если устранение недостатков в течение 15 рабочих дней не представляется возможным, пожалуйста уточните причину и предложите ваш срок выполнения корректирующих действий.

В Вашем письменном ответе просим указывать номер письма-предупреждения CMS# 520095. Пожалуйста, отправляйте свой ответ по следующему адресу:

CDR Стивен Портер, младший
Начальник территориального подразделения
по контролю за деятельностью,
связанной с качеством фармацевтической продукции,
4-й Отдел, FDA
Фэйрчайлд Роад, 19701
г. Ирвайн, штат Калифорния, 92612

При наличии любых вопросов по содержимому этого письма просьба обращаться к доктору Дионн по эл. почте Matthew.Dionne@fda.hhs.gov или по телефону 303-236-3064, сообщив уникальный код 520095.

С уважением,
<подпись> Стивен Портер, младший
Начальник территориального подразделения
по контролю за деятельностью,
связанной с качеством фармацевтической продукции,
4-й Отдел, FDA