Письмо-предупреждение №320-17-43

Нью Хэмпшир Авеню, 10903 г. Силвер-Спринг, штат Мэриленд 20993

Письмо-предупреждение 320-17-43

1 августа 2017 года
Г-же Йе Мэй Лианг
Генеральному директору компании Foshan Flying Medical Products Co., Ltd.
1-я улица Зумиао, Чанченг,
Промышленный район Ксиаофенгтьян, Вужуанг,
Луокун Таун, г. Фошан, провинция Гуандждонг 528000, Китай

Уважаемая госпожа Лианг,
Управление по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США (FDA) с 20 по 23 февраля 2017 года проводило инспекцию производственных мощностей вашей компании по производству лекарственных препаратов, Foshan Flying Medical Products Co., Ltd., расположенной по адресу 1-я улица Зумиао, Чанченг, Промышленный район Ксиаофенгтьян, Вужуанг, Луокун Таун, г. Фошан, провинция Гуандждонг.

Данное письмо-предупреждение резюмирует существенные нарушения действующих правил надлежащей производственной практики (CGMP) для лекарственных препаратов. См. статьи 210 и 211 раздела 21 CFR (Кодекса федеральных нормативных актов США).

Так как на Вашем предприятии используемые методологии, помещения или средства контроля, относящиеся к производству, обработке, упаковке или хранению, не соответствуют CGMP, то производимые Вами лекарственные препараты признаны недоброкачественными (в значении этого термина, указанном в статье 501(a)(2)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 351(a)(2)(B) раздела 21 Кодекса Законов США).

Мы подробно рассмотрели предоставленный Вами ответ от 29 мая 2017 года и подтверждаем получение Вашего ответного письма.

В ходе проведения инспекции наш инспектор выявил, помимо прочего, следующие нарушения:

1. Ваше предприятие не имеет компетентного отдела контроля качества и необходимые связанные с ним процедуры, который осуществлял бы обязанности и имел полномочия по одобрению или отклонению всех компонентов, упаковок лекарственных препаратов, изделий для укупорки, промежуточных материалов, упаковочных материалов, маркировки и лекарственных препаратов (статьи 211.22(а) и (d) раздела 21 CFR).

На предприятии отсутствует компетентный отдел контроля качества.

Вы не установили письменные процедуры для множества функциональных обязанностей. Например, на предприятии нет процедур, касающихся отдела контроля качества, работы с жалобами, отклонениями, расследованиями и другими основными операциями, связанным с производством лекарственных препаратов.

Кроме того, в Вашем отделе качества не хватало документации, демонстрирующей соответствие производства серий требованиям, а также качество этих серий. К примеру, отсутствовали сведения, относящиеся к:

• контролю за изменениями;
• ежегодной проверке качества продукции;
• проверке документации по серии, обеспечивающей гарантию расследования любых выявленных ошибок; и
• одобрению или отбраковке лекарственных препаратов.

Кроме того, на протяжении последних трех лет ваш отдел контроля качества состоял из (b)(4) сотрудников из производственного подразделения, в чьи обязанности входила запись информации в протоколы серии в ходе проведения операций.

В ответе на это письмо предоставьте перечень корректирующих действий, обеспечивающих следующее:

• учреждение компетентного отдела контроля качества с соответствующими полномочиями и достаточными ресурсами для выполнения своих обязанностей и гарантии надлежащего качества препаратов;
• установление необходимых процедур в соответствии с CGMP, покрывающих все виды деятельности вашего предприятия и операции, которые могут влиять на подлинность, активность, качество и чистоту лекарственных препаратов;
• создание и ведение полной документации, подтверждающей соответствие всех операций требованиям.

2. На Вашем предприятии отсутствует соответствующее лабораторное определение удовлетворительного уровня соответствия конечным спецификациям лекарственного препарата до его выпуска для каждой серии лекарственного препарата, включая подлинность и активность каждого действующего вещества, а также не проведены необходимые лабораторные испытания для каждой серии лекарственного препарата, которая должна быть очищена от недопустимых микроорганизмов (статьи 211.165(a) и (b) раздела 21 CFR).

Ваше предприятие выпускало лекарственные препараты без проведения необходимых испытаний на приемлемость. Например, вы не проводили испытания для (b)(4) и (b)(4) с целью определения их соответствия данным по подлинности или активности, указанным на этикетке. Помимо этого, не проводились соответствующие испытания на критические микробиологические показатели (например, отсутствие недопустимых микроорганизмов, общее количество).

В ответе на это письмо укажите Ваш план действий, который будет гарантировать, что перед выпуском или отбраковкой всех серий лекарственных препаратов проводятся необходимые испытания. Ваша программа испытаний при выпуске препаратов должна включать в себя письменные процедуры, описывающие требования по испытанию каждого препарата, а также валидированные методики испытаний с соответствующими критериями приемлемости.

3. На Вашем предприятии отсутствует соответствующее лабораторное определение удовлетворительного уровня соответствия конечным спецификациям лекарственного препарата до его выпуска для каждой серии стерильных лекарственных препаратов и препаратов, не содержащих пироген (статья 211.167(a) раздела 21 CFR).

Вы поставляете на рынок (b)(4) препарат, являющийся стерильным согласно этикетке. На этикетке указано, что препарат использован «(b)(4)». Однако испытание на стерильность не было проведено. Проведение испытания на стерильность является чрезвычайно важным в данном случае, а также для других стерильных лекарственных препаратов перед принятием решений о распространении серии.

В ответе на это письмо укажите Ваш план действий, который будет гарантировать, что для всех серий стерильных препаратов в качестве части испытаний при выпуске будут проводиться испытания на стерильность с использованием соответствующего лабораторного метода. Предоставьте ваши процедуры по выпуску серий и методики проведения испытаний.

 Ваше предприятие не установило надлежащие письменные процедуры по производству и удержанию процесса под контролем, призванные обеспечить соответствие (в том числе и в будущем) таким предусмотренным для изготавливаемых лекарственных препаратов показателям, как подлинность, активность, качество и чистота (статья 211.100(a) раздела 21 CFR).

На Вашем предприятии отсутствуют текущая программа мониторингового управления процессом, обеспечивающая стабильность производственных операций и качества лекарственных препаратов. См. руководство FDA, Валидация процесса: общие принципы и практики, в котором указаны подходы FDA, используемые для определения необходимых элементов валидации процесса, по сссылке  http://www.fda.gov/downloads/Drugs/…/Guidances/UCM070336.pdf.

В ответе на это письмо предоставьте Ваш подробный план валидации, обеспечивающий состояние текущей стабильности. Укажите график проведения квалификации эксплуатации (PPQ) для каждого лекарственного препарата и опишите Ваши методы оперативного мониторинга вариабельности от серии к серии.

5. Ваше предприятие не подготовило протоколы производства и контроля серии, включающие в себя полную информацию по производству и контролю качества каждой серии изготавливаемого лекарственного препарата, а также не хранило такие протоколы на протяжении как минимум одного года после истечения срока годности серии (статьи 211.188 и 211.180(a) раздела 21 CFR).

В ходе проведения инспекции наш инспектор запросил протоколы серий по нескольким препаратам. Ваш сотрудник смог предоставить только один недавно составленный протокол для (b)(4) вашего (b)(4) препарата. Когда наш инспектор попросил предоставить другие протоколы, сотрудники сообщили об их отсутствии. Администрация предприятия заявила, что протоколы серий хранились приблизительно 6 месяцев после производства. Хранение всей связанной с серией лекарственного препарата документации должно осуществляться на протяжении как минимум одного года после истечение срока годности серии

В предоставленном протоколе также отсутствовала важная информация, необходимая для определения надлежащего способа производства препаратов. Например, в предоставленных протоколах не хватало:

• номеров серий исходных материалов, используемых в производственном процессе;
• информации об оборудовании и используемых методах в отношении (b)(4) действующих веществ (например, (b)(4); (b)(4)).

В ответе на это письмо просьба предоставить:

• пересмотренный технологический регламент для каждого лекарственного препарата, в котором полностью отражены производственные операции, включая один составленный протокол производства серии и протокол управления серией для каждого препарата;
• исправленная политика хранения документации, в которой указаны допустимые сроки хранения.

6. Ваше предприятие не проверяло наличие у каждого сотрудника, вовлеченного в производство, обработку, упаковку или хранение лекарственных препаратов, соответствующего обучения, уровня подготовки и опыта (или любой их комбинации), которые позволяли бы сотруднику выполнять возложенные на него обязанности (статья 211.25(а) раздела 21 CFR).

Ваше предприятие не смогло предоставить какой-либо документации, касающейся обучения по теме CGMP. Администрация предприятия в дальнейшем заявила, что сотрудники никогда не проходили обучение по теме CGMP.

В ответе на это письмо предоставьте подробную информацию о предлагаемой программе обучения, которая позволит каждому сотруднику получить необходимые знания для эффективного выполнения возложенных на него обязанностей. Укажите, какие мероприятия будут проведены в рамках программы текущего обучения всех сотрудников, осуществляющих или координирующих связанные с CGMP функции. Также предоставьте документацию по индивидуальному обучению, подтверждающую, что сотрудники имеют необходимую для осуществления своих обязанностей квалификацию.

Рекомендуется консультация специалиста по CGMP

Учитывая характер выявленных нарушений, мы настоятельно рекомендуем привлечь консультанта, квалифицированного в порядке, установленном в статье 211.34 раздела 21 CFR, для оказания помощи в достижении соответствия требованиям CGMP.

Привлечение консультанта не освобождает Ваше предприятие от обязанности соответствия CGMP. Администрация предприятия продолжает нести ответственность за полное устранение всех недостатков и постоянное поддержание соответствия требованиям CGMP.

 Заключение 

Изложенные в данном письме нарушения не представляют собой исчерпывающий перечень. Ответственность за расследование указанных нарушений, определение причин с целью предотвращения их повторного появления, а также за предотвращение иных нарушений лежит непосредственно на Вас.

Если Вы планируете предпринять действия, которые вероятно приведут к нарушению графиков поставки производимых на Вашем предприятии лекарственных препаратов, то FDA просит Вас незамедлительно сообщить об этом сотрудникам отдела ограничения поставок лекарственных препаратов CDER по адресу эл. почты drugshortages@fda.hhs.gov с тем, чтобы FDA могло выработать более эффективный способ работы с Вашим предприятием, призванный как можно быстрее привести операции предприятия в соответствие с законодательством. Обращение в отдел ограничения поставок лекарственных препаратов также позволит Вам выполнить любые обязательства, связанные с уведомлением о приостановке и перебое производственной деятельности согласно статье 356C(b) раздела 21 Кодекса Законов США, а также даст возможность FDA как можно быстрее решить, какие действия можно предпринять для того, чтобы избежать ограничений и защитить здоровье пациентов, нуждающихся в ваших препаратах.

23 мая 2017 года FDA включило ваше предприятие в Предупреждение о возможном запрете импорта 66-40.

До момента полного исправления всех нарушений и подтверждения нами соответствия Вашего предприятия CGMP, FDA может отказать предприятию в одобрении любых новых заявлений (или внесении дополнений в них), подаваемых в статусе производителя лекарственных препаратов.

Если нарушения не будут устранены, это может повлечь за собой дальнейший отказ со стороны FDA в получении разрешений на ввоз в США лекарственных препаратов, произведенных компанией Foshan Flying Medical Products Co., Ltd., расположенной по адресу 1-я улица Зумиао, Чанченг, Промышленный район Ксиаофенгтьян, Вужуанг, Луокун Таун, г. Фошан, провинция Гуандждонг, согласно статьи 803(а)(3) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статья 381(a)(3) раздела 21. В силу того же, препараты могут подлежать отказу во ввозе по причине того, что методы и средства контроля, используемые при их производстве, не соответствуют правилам CGMP в значении, указанном в статье 501(a)(2)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статья 351(a)(2)(B) раздела 21.

После получения этого письма, просим Вас в течение 15 рабочих дней направить нам ответ в письменном виде. Укажите, что было проделано после завершения инспекции для устранения выявленных нарушений и предотвращения их повторного появления. Если устранение недостатков в течение 15 рабочих дней не представляется возможным, просим уточнить причину и предложить ваш срок выполнения корректирующих действий.

Пожалуйста, отправьте ответ в электронном виде по адресу CDER-OC-OMQ-Communications@fda.hhs.gov или по почте:

Ликсин (Лео) Ксу, M.D., доктор философии
Инспектор по обеспечению соответствия
Управления по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США
Уайт Оак строение 51, комната 4359
Нью Хэмпшир Авеню, 10903
г. Силвер-Спринг, штат Мэриленд 20993
США

В Вашем ответе просьба указать присвоенный код FEI 3009206013.

С уважением,
/Подпись/
Томас Дж. Косгроув, доктор юриспруденции,
Директор Отдела по качеству производства,
Отдел по соответствию,
Центр оценки и научных исследований лекарственных препаратов