16.03.2017

Письмо-предупреждение №320-17-30

Нью Хэмпшир Авеню, 10903
г. Силвер-Спринг, штат Мэриленд 20993

Письмо-предупреждение № 320-17-30

16 марта 2017 года
Г-ну Кху Мин
Управляющему директору компании Opto-Pharm Pte Ltd.
13, Туас Авеню 12,
г. Сингапур 639035
Республика Сингапур

Уважаемый господин Кху Мин,
Управление по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США (FDA) с 14 по 22 марта 2016 года проводило инспекцию производственных мощностей вашей компании по производству лекарственных препаратов, Opto-Pharm Pte Ltd., расположенной по адресу 13, Туас Авеню 12, г. Сингапур.

Данное письмо-предупреждение резюмирует существенные нарушения действующих правил надлежащей производственной практики (CGMP) для лекарственных препаратов. См. статьи 210 и 211 раздела 21 CFR (Кодекса федеральных нормативных актов США).

Так как на Вашем предприятии используемые методологии, помещения или средства контроля, относящиеся к производству, обработке, упаковке или хранению, не соответствуют CGMP, то производимые Вами лекарственные препараты признаны недоброкачественными (в значении этого термина, указанном в статье 501(a)(2)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 351(a)(2)(B) раздела 21 Кодекса Законов США).

Мы подробно рассмотрели предоставленный Вами ответ от 7 апреля 2016 года. Вы не предоставили достаточно информации и подтверждающих данных, демонстрирующих принятие необходимых корректирующие действий.

В ходе проведения инспекции наш инспектор выявил, помимо прочего, следующие нарушения:

  1. На предприятии не установлены и не соблюдаются необходимые письменные процедуры, разработанные для предотвращения микробиологического загрязнения стерильных лекарственных препаратов, что включает в себя валидацию всех асептических и стерилизационных процессов (статья 211.113(b) раздела 21 CFR).

В ходе асептического производства ваших стерильных офтальмологических препаратов (b)(4) (партия (b)(4)) и (b)(4) (партия (b)(4)), вы зафиксировали множество случаев протекания контейнеров и другие дефекты конструкции флакона. Для устранения этих дефектов вы в обычном порядке перенастраивали (b)(4) ((b)(4)) оборудование и продолжали производство. Затем произведенные серии подлежали выпуску. После их дистрибуции Вы получали претензии от потребителей на протечку контейнеров.

Дополнительно, в ходе проведения тестов имитации процесса наполнения флакона вы обнаружили множество критических дефектов укупорочной системы контейнера, включая протекание препарата. Целостность упаковки крайне важна для обеспечения стерильности офтальмологических лекарственных препаратов. Отсутствие уверенности в том, что ваше (b)(4) оборудование на системной основе производит целостные укупорочные системы контейнера, снижает уверенность в стерильности поставляемых на рынок препаратов.

Также наша инспекция выявила, что Ваше предприятие повторно использует (b)(4) вплоть до (b)(4) раз, прежде чем извлечь их. (b)(4) должны использоваться лишь однократно, а затем извлекаться по завершении производства одной серии препарата. Повторное использование и стерилизация могут негативно влиять на активность, физическую и химическую стабильность препарата (например, на частицы, вымываемые и экстрагируемые вещества)

В ходе нашей инспекции Вы подтвердили свою неспособность валидации процесса до дистрибуции лекарственных препаратов. В Вашем ответе Вы взяли на себя обязательство разработать и выполнить протоколы квалификации эксплуатации для оборудования.

В ответе на это письмо предоставьте протоколы валидации и исследования, оценивающие надежность используемого вами оборудования. Это включает в себя, помимо прочего, определение способности вашего процесса постоянно обеспечивать целостность первичной упаковки, а также систематическое соответствие других параметров процесса и качественных характеристик.

Кроме того, валидированный процесс по определению работает в постоянном состоянии подконтрольности. Вашему предприятию необходимо улучшить разработку процесса и управления таким образом, чтобы исправить ключевые причины повторно выявляемых дефектов целостности первичной упаковки. Без устранения этих нарушений наличие только лишь успешных результатов квалификации в эксплуатации (PQ) будет недостаточным для того, чтобы показать, что ваш процесс действительно может находиться в непрерывном состоянии подконтрольности. В своем ответе предоставьте анализ ключевых причин дефектов целостности в процессе производства и дефектов укупорочных элементов контейнера, влияющих на поставляемые препараты. Также предоставьте обновленный план корректирующих и предупреждающих действий, осуществленных для модернизации вашего процесса.

  1. Ваше предприятие не проверяет надежность проверки поставщиком укупорочных и упаковочных материалов контейнера при помощи периодического проведения соответствующей валидации результатов проведенной поставщиком проверки (статья 211.849(d)(3) раздела 21 CFR).

Ваше предприятие использует на своем (b)(4) оборудовании (b)(4), поставленные (b)(4), для производства укупорочных материалов для ваших офтальмологических препаратов. Вы посчитали приемлемым данные по плотности упаковки, указанные в протоколе испытаний поставщика и (b)(4) по каждой поставленной партии, но не произвели проверку надежности данных поставщика.

Использование (b)(4), не удовлетворяющих качественным характеристикам по плотности упаковке и (b)(4), повышает вероятность возникновения дефектов целостности упаковки, что может негативно повлиять на стерильность ваших офтальмологических лекарственных препаратов.

В своем ответе Вы приняли на себя обязательство отправлять в независимую лабораторию для проверки плотности упаковки образцы из (b)(4) серии полученных (b)(4). Вы также согласились проводить периодическую оценку своего поставщика (b)(4). Вы не предоставили обоснование по своим критериям приемлемости для (b)(4). Кроме того, Вы не отправили результаты проверки плотности упаковки и значения (b)(4) независимой лабораторией, или какие-либо другие результаты оценки поставщика.

В ответе на это письмо предоставьте данные, подтверждающие соответствие ваших (b)(4) спецификаций производимым вами лекарственным препаратам. Предоставьте вашу оценку поставщика и заключение по результатам лабораторных испытаний всех компонентов, контейнеров и укупорочных материалов, используемых для производства ваших стерильных лекарственных препаратов.

  1. На предприятии не следят за указанием на этикетке лекарственных препаратов даты истечения срока годности, определенной путем проведения соответствующих испытаний стабильности (статья 211.137(а) раздела 21 CFR).

Ваше предприятие не проводило испытаний стабильности для буфферного раствора и (b)(4) офтальмологических растворов, произведенных в 2014 и 2015 годах. Более того, во время проведения инспекции Вы не смогли предоставить исходные данные, подтверждающие результаты испытаний стабильности, проведенных для других препаратов.

Невыполнение Вашим предприятием испытаний стабильности и отсутствие данных, подтверждающих даты истечения срока годности, негативно влияют на вашу способность выявлять проблемы качества поставленных на рынок офтальмологических препаратов. Без данных по стабильности Вы не можете гарантировать качество своей продукции на протяжении всех заявленных сроков годности. Кроме того, Вы получили множество жалоб потребителей на протечку офтальмологических контейнеров, что также ставит под вопрос вашу способность поддерживать стерильность офтальмологических препаратов на протяжении их заявленных сроков годности.

В своем ответе Вы приняли на себя обязательство проводить испытания стабильности буфферного раствора и (b)(4) препаратов. Однако Вы не предоставили исходные данные по стабильности для других офтальмологических препаратов.

В ответе на это письмо предоставьте следующее:

  • Исходные данные по стабильности для всех ваших офтальмологических препаратов, произведенных для продажи на рынке США и с неистекшим сроком годности.
  • Исследование антимикробной эффективности, благодаря которому можно определить правильность подобранной смеси консервантов в ваших препаратах
  • Оценку эффективности смеси консервантов в ваших препаратах на протяжении всего срока годности.

Нарушения, связанные с незарегистрированными новыми лекарственными препаратами Buffered Eye & Skin

Этикетки продукции Buffered Eye & Skin Xpect и Buffered Eye & Skin First Aid Direct содержат утверждения, определяющие их целевое применение. Пожалуйста, обратите внимание, что это не исчерпывающий перечень всех утверждений, определяющих целевое применение.

«Для промывания глаз с целью удаления привходящих посторонних веществ или атмосферных загрязнений (смог или пыльца)»

Исходя из такого утверждения, Buffered Eye & Skin Xpect и Buffered Eye & Skin First Aid Direct являются «лекарственными препаратами» в соответствии со статьей 201(g)(1)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах» [статья 321(g)(1)(B) раздела 21 Кодекса Законов США), поскольку они предназначены для диагностики, лечения, ослабления боли, ухода или предотвращения возникновения заболевания, а также, в соответствии со статьей 201(g)(1)(C) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах» [статьей 321(g)(1)(C) раздела 21 Кодекса Законов США, поскольку они предназначены для оказания влияния на структуру или любую функцию тела.

В частности, эти препараты предназначены для промывания глаз. Безрецептурные лекарственные препараты, предназначенные для промывания глаз, такие как Buffered Eye & Skin Xpect и Buffered Eye & Skin First Aid Direct, попадают под действие финальной монографии по офтальмологическим лекарственным препаратам для безрецептурного применения, см. Часть 349 раздела 21 CFR. Однако данные препараты не маркированы и не приготовлены в соответствии с этой финальной монографией. В то время, как указанные на этикетках Buffered Eye & Skin Xpect и Buffered Eye & Skin First Aid Direct данные говорят о том, что препараты предназначены для промывания глаз, наименования препарата «Buffered Eye & Skin» предполагают, что препараты предназначены для промывания глаз и кожи. Однако целевое применение (включая промывание кожи) не является разрешенным указанием согласно финальной монографии для лекарственных препаратов по промыванию глаз, см. статью 349.78(b) раздела 21 CFR.

Таким образом, приготовление и маркировка препаратов Buffered Eye & Skin Xpect и Buffered Eye & Skin First Aid Direct не удовлетворяет вышеуказанным требованиям финальной монографии. Кроме того, мы не имеем существенных доказательств, подтверждающих, что препараты в том виде, в котором они изготовлены и промаркированы, общепризнанно являются безопасными и эффективными. Следовательно, эти препараты признается новыми лекарственными препаратами согласно статье 201(p) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах» [статья 321(p) раздела 21 Кодекса Законов США], поскольку они не являются общепризнанно безопасными и эффективными для своего заявленного применения среди ученых экспертов.

Являясь новыми лекарственными препаратами, Buffered Eye & Skin Xpect и Buffered Eye & Skin First Aid Direct не могут поставляться на рынок США легально без получения одобрения поданного заявления в соответствии со статьей 505 Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах» [статьей 355(а) раздела 21 Кодекса Законов США]. Buffered Eye & Skin Xpect и Buffered Eye & Skin First Aid Direct не являются субъектами одобренных FDA заявлений, и потому их нахождение на рынке США является нарушением статьи 505(а) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах» [статьи 355(а) раздела 21 Кодекса Законов США]. Представление таких препаратов на рынке США запрещено в соответствии со статьей 301(d) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах» [статьей 331(d) раздела 21 Кодекса Законов США].

Дополнительное руководство по процессу асептической обработки

Для получения дополнительной информации о соблюдении требований CGMP при асептическом производстве стерильных лекарственных препаратов, см. руководящие указания FDA, Стерильные лекарственные препараты, изготовленные в процессе асептической обработки — Действующие правила надлежащей производственной практики.

Рекомендуется консультация специалиста по CGMP

Учитывая характер выявленных нарушений, мы настоятельно рекомендуем вашему предприятию привлечь консультанта, квалифицированного в порядке, установленном в статье 211.34 раздела 21 CFR, для оказания помощи в достижении соответствия требованиям CGMP. Привлечение консультанта не освобождает Вас от обязанности привести свое предприятие в соответствие CGMP. Администрация предприятия продолжает нести ответственность за полное устранение всех недостатков и постоянное поддержание соответствия требованиям CGMP.

Заключение

Изложенные в письме нарушения не представляют собой исчерпывающий перечень. Ответственность за расследование указанных нарушений, определение причин с целью предотвращения их повторного появления, а также за предотвращение иных нарушений лежит непосредственно на Вас.

Если Вы планируете предпринять действия, которые вероятно приведут к нарушению графиков поставки производимых на Вашем предприятии лекарственных препаратов, то FDA просит Вас незамедлительно сообщить об этом сотрудникам Отдела ограничения поставок лекарственных препаратов CDER по адресу эл. почты drugshortages@fda.hhs.gov с тем, чтобы FDA могло выработать более эффективный способ работы с Вашим предприятием, призванный как можно быстрее привести операции предприятия в соответствие с законодательством. Обращение в Отдел ограничения поставок лекарственных препаратов также позволит Вам выполнить любые обязательства, связанные с уведомлением о приостановке и перебое производственной деятельности согласно статье 356C(b) раздела 21 Кодекса Законов США, а также даст возможность FDA как можно быстрее решить, какие действия можно предпринять, чтобы избежать ограничений и защитить здоровье пациентов, нуждающихся в ваших препаратах.

До момента полного устранения всех нарушений и подтверждения нами соответствия Вашего предприятия CGMP, FDA оставляет за собой право отказать Вам в одобрении любых новых заявлений на регистрацию или внесении дополнений в регистрационные удостоверения, в которых Ваша компания указана как производитель лекарственных препаратов.

Если нарушения не будут устранены, это может повлечь за собой дальнейший отказ со стороны FDA в получении разрешений на ввоз в США лекарственных препаратов, произведенных на предприятии Opto-Pharm, расположенном по адресу 13, Туас Авеню 12, г. Сингапур, согласно статье 801(а)(3) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 381(a)(3) раздела 21 Кодекса Законов США. В силу того же, препараты могут подлежать отказу во ввозе по причине того, что методы и средства контроля, используемые при их производстве, не соответствуют правилам CGMP в значении, указанном в статье 501(a)(2)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 351(a)(2)(B) раздела 21 Кодекса Законов США.

После получения этого письма, просим Вас в течение 15 рабочих дней направить нам ответ в письменном виде. Укажите, что было проделано после завершения инспекции для устранения выявленных нарушений и предотвращения их повторного появления. Если устранение недостатков в течение 15 рабочих дней не представляется возможным, просим уточнить причину и предложить ваш срок выполнения корректирующих действий.

Пожалуйста, отправьте ответ в электронном виде по адресу CDER-OC-OMQ-Communications@fda.hhs.gov или по почте:

Филип Крейтер
Инспектор по оценке соответствия
Управления по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США
Уайт Оак строение 51, комната 4359
Нью Хэмпшир Авеню, 10903
г. Силвер-Спринг, штат Мэриленд 20993
США

В Вашем ответе просьба указать присвоенный код FEI 3005320466.

С уважением,
/Подпись/
Томас Дж. Косгроув,
Директор Отдела по качеству производства,
Отдел по оценке соответствия,
Центр оценки и научных исследований лекарственных препаратов

Комментарии

    Добавить комментарий