Письмо-предупреждение №17-HFD-45-03-01    

Нью Хэмпшир Авеню, 10903 г. Силвер-Спринг, штат Мэриленд 20993

Письмо-предупреждение №17-HFD-45-03-01

Мериллу Д. Бенсону, врачу
Университета штата Индианы
Медицинский факультет
Департамент Патологии
Барнхилл Драйв, 635, МС-128
г. Индианаполис, штат Индиана, 46202-5126

Уважаемый господин Бенсон,
Данным письмом-предупреждением мы информируем Вас о том, что в ходе инспекции Управления по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США (FDA), проводимой на Вашей клинической базе в период с 11 октября по 10 ноября 2016 года, были обнаружены неприемлемые условия осуществления деятельности. Госпожа Мира К. Кейси, господин Льюис К. Антви и госпожа Мелани Н. Дэниэлс, представляющие FDA, выполняли проверку проведения клинического исследования (Протокол (b)(4)) исследуемого лекарственного препарата (b)(4), которое Вы осуществляли в качестве спонсора-исследователя.

Эта инспекция является частью Программы мониторинга биомедицинских исследований FDA, в которую входят инспекции для оценки проведения исследований, подпадающих под регулирование FDA, с целью обеспечения научной обоснованности и точности данных и инспекции для оказания помощи по защите прав, безопасности и качества жизни людей, являющихся субъектами данных исследований.

В заключении проведенной инспекции госпожа Кейси и господин Антви предъявили Вам Форму FDA 483 «Результаты инспекции», а также обсудили ее с Вами. Мы подтверждаем получение Вашего письменного ответа от 30 ноября 2016 года на Форму FDA 483.

По результатам рассмотренного нами «Отчета по проведенной инспекции организации» FDA, связанной с этим отчетом документации и Вашего письменного ответа от 30 ноября 2016 года, мы можем сделать вывод о том, что Вы не соблюдали применимые нормативные требования и нормативы FDA, регламентирующие проведение клинических исследований и защиту людей, являющихся субъектами исследований. Мы хотим подчеркнуть следующее:

Вы не обеспечили проведение исследований в соответствии с планом исследований [статья 312.60 раздела 21 CFR]

Являясь клиническим исследователем, Вы обязаны обеспечить проведение ваших клинических исследований в соответствии с планом исследований. План исследования по Протоколу (b)(4) определяет требования по мониторингу безопасности, процедуру прекращения исследования по конкретному протоколу, и требует от Вас выполнения в нужное время определенных процедур клинического исследования, таких как подсчет количества тромбоцитов, клинический развернутый биохимический анализ и лабораторное исследование анализа мочи. Кроме того, план исследования по Протоколу (b)(4) требует не привлекать субъекты, удовлетворяющие критериям невключения. Вы не выполнили данные требования. В частности:

1. План исследований для вышеуказанного протокола требует мониторинга тромбоцитов примерно каждую неделю на протяжении исследования. Если по какой-либо причине прошло 14 дней после проведения последнего подсчета тромбоцитов, то следует прекратить дозирование до произведения подсчета тромбоцитов и их оценки исследователем. Стоит отметить, что в отдельном случайном контролируемом исследовании три субъекта, которым давали исследуемый лекарственный препарат (b)(4)или плацебо, имели эффект временного снижения количества тромбоцитов, однако неизвестно, было ли это снижение связано с исследуемым лекарственным препаратом. Поэтому частый мониторинг количества тромбоцитов и строгое соответствие процедуре прекращения исследования по конкретному протоколу являются крайне важными действиями по защите прав, безопасности и качества жизни субъектов исследования.

a. Для Субъекта CM 01 в период с 23 мая по 12 июня 2016 года не осуществлялся еженедельный подсчет тромбоцитов. В этот период прошло более 14 дней после проведения последнего подсчета тромбоцитов, однако дозирование исследуемого лекарственного препарата не было приостановлено.

b. Для Субъекта CM 17 в период с 24 мая по 14 июня 2016 года не осуществлялся еженедельный подсчет тромбоцитов. В этот период прошло более 14 дней после проведения последнего подсчета тромбоцитов, однако дозирование исследуемого лекарственного препарата не было приостановлено.

В вашем письменном ответе от 30 ноября 2016 года на Форму FDA 483 Вы согласились с тем, что в течение указанного периода времени данные по количеству тромбоцитов не велись. Вы указали, что в соответствии с отчетами, касающимися опасной для жизни тромбоцитопении у субъектов, принимающих(b)(4), мониторинг уровня их тромбоцитов не имеет первостепенного значения. Вы подчеркнули, что группа исследователей будет отслеживать даты запланированного дозирования и все результаты подсчета тромбоцитов для каждого субъекта, благодаря чему уровень тромбоцитов каждого субъекта будет оценен, и перед каждым запланированным дозированием будет проверяться его приемлемость. Вы также отметили, что при невыполнении какого-либо из этих условий субъект будет проинформирован о приостановлении его запланированного дозирования до получения клиническим исследователем результатов подсчета тромбоцитов, удовлетворяющих их приемлемости в соответствии с методическими указаниями протокола.

Мы не можем определить, содержит ли Ваш письменный ответ план корректирующих действий, который при верном исполнении предотвратит возникновение такого нарушения в будущем. В частности, Вы не предоставили достаточных подробностей своего плана в части проведения дополнительных действий и процедур для исправления выявленных в ходе инспекции ошибок, касающихся несоблюдения процедур протокола. Например, Вы не указали, прошли ли Вы и Ваши сотрудники профессиональную переподготовку с целью предотвращения нарушений протокола в будущем. Кроме того, Ваш письменный ответ не содержит необходимой информации о том, как лично Вы обеспечите надлежащий контроль за процедурами проведения исследований (например, мониторинг безопасности и процедура прекращения исследования, которые требуются в соответствии с протоколом) и получении необходимого обучения по теме надлежащей практики проведения клинических исследований для Вас и Ваших сотрудников. Без этих данных мы не можем оценить пригодность вашего плана корректирующих действий для предотвращения возникновения подобных нарушений в будущем.

Как указано выше, частый мониторинг количества тромбоцитов и строгое соответствие процедуре прекращения исследования по конкретному протоколу являются крайне важными действиями по защите прав, безопасности и качества жизни субъектов исследования. Отсутствие мониторинга безопасности и следования процедурам прекращения исследования, в частности относящимся к подсчету количества тромбоцитов, ставит под угрозу безопасность и качество жизни субъекта.

2. Требованием плана исследований является исключение субъектов с почечной недостаточностью, т.е. любых субъектов с расчетным клиренсом креатинина (по формуле Кокрофта-Голта) для клиренса креатинина в суточной моче менее 35 мл/мин/1.73м² во время скрининга.

19 декабря 2014 года Вы привлекли субъект CM 04 в Протокол (b)(4) несмотря на то, что этот субъект имел в анамнезе почечную недостаточность и результат расчетного клиренса креатинина во время скрининга, равный 27 мл/мин/1.73м² (по формуле Кокрофта-Голта).

В Вашем письменном ответе от 30 ноября 2016 года на Форму FDA 483 Вы признали, что клиренс креатинина в суточной моче этого субъекта не соответствовал квалификационным требованиям, и привлечение этого субъекта являлось нарушением протокола. Вы также отметили, что Вы сделали исключение из данного критерия невключения и привлекли субъект, поскольку знали, что за этим субъектом наблюдает нефролог по вопросам почечной недостаточности, вероятно связанной с артериолосклеротическим нефросклерозом, а также потому, что лабораторные испытания показали стабильность почечной функции субъекта на протяжении более чем одного года до вовлечения субъекта в исследование.

Мы не можем определить, содержит ли Ваш письменный ответ план корректирующих действий, который при верном исполнении предотвратит возникновение такого нарушения в будущем. В частности, Вы не предоставили достаточных подробностей своего плана в части проведения дополнительных действий и процедур для исправления выявленных в ходе инспекции ошибок, касающихся привлечения субъектов, не соответствующих требования. Например, Вы не указали, прошли ли Вы и Ваши сотрудники профессиональную переподготовку с целью предотвращения нарушений протокола в будущем. Кроме того, Ваш письменный ответ не содержит необходимой информации о том, как лично Вы обеспечите надлежащий контроль за процедурами проведения исследований (например, мониторинг безопасности и процедура прекращения исследования, которые требуются в соответствии с протоколом) и получении необходимого обучения по протоколам для Вас и Ваших сотрудников. Без этих данных мы не можем оценить пригодность вашего плана корректирующих действий для предотвращения возникновения подобных нарушений в будущем.

Мы подчеркиваем, что критерии отбора для каждого клинического исследования созданы для того, чтобы обеспечить оптимальные условия для интерпретации собранных данных и минимизировать прогнозируемый ущерб привлеченным субъектам. Привлечение субъектов, не соответствующих критериям отбора, ставит под угрозу безопасность и качество жизни субъекта, а также вызывает опасения, связанные с достоверностью и целостностью собранных предприятием данных.

3. План исследований требует проведения во время скрининга и на неделях 1, 6, 13, 26, 39, 52, 78, 104 и 117 клинического развернутого биохимического анализа и лабораторного исследования анализа мочи. Для Протокола (b)(4) клинический развернутый биохимический анализ включает в себя оценку магния, фосфора и мочевой кислоты. Вы не провели в надлежащие сроки следующие клинические лабораторные испытания:

Мы подтверждаем, что вышеуказанные результаты лабораторного испытания мочевой кислоты для Субъекта CM 11 на 13 неделе и Субъекта CM 18 на 1 неделе не были включены в полученную Вами Форму FDA 48, и поэтому Ваш письменный ответ не содержит объяснений на эту тему.

В Вашем письменном ответе от 30 ноября 2016 года на Форму FDA 483Вы подтверждаете, что определенные анализы мочи и лабораторные испытания на магний, мочевую кислоту и фосфор не были проведены для данных субъектов. Вы отметили, что эти нарушения демонстрируют потребность в обучении Ваше группы клинических исследователей для того, чтобы гарантировать проведение необходимых испытаний по всем субъектам в соответствии с протоколом. В рамках Вашего плана корректирующих действий Вы указываете о том, что если лабораторное испытание отсутствует, член Вашей команды клинических исследователей потребует проведения лабораторного испытания и получит его результаты. Вы также отметили, что приобрели независимое устройство по мониторингу для контроля за соблюдением Вашей командой клинических исследователей требований протокола для лабораторных испытаний.

Мы не можем определить, содержит ли Ваш письменный ответ план корректирующих действий, который при верном исполнении предотвратит возникновение такого нарушения в будущем. В частности, Вы не предоставили достаточных подробностей своего плана в части проведения дополнительных действий и процедур для исправления выявленных в ходе инспекции ошибок, касающихся несоблюдения процедур протокола. Например, Вы не указали, прошли ли Вы и Ваши сотрудники профессиональную переподготовку с целью предотвращения нарушений протокола в будущем. Кроме того, Ваш письменный ответ не содержит необходимой информации о том, как лично Вы обеспечите надлежащий контроль за процедурами проведения исследований (например, мониторинг безопасности и процедура прекращения исследования, которые требуются в соответствии с протоколом) и получении необходимого обучения по протоколам для Вас и Ваших сотрудников. Без этих данных мы не можем оценить пригодность вашего плана корректирующих действий для предотвращения возникновения подобных нарушений в будущем.

Несоблюдение требуемых протоколом процедур, включая клинические лабораторные испытания, применяемые для мониторинга безопасности и переносимости субъектов, ставит под угрозу безопасность и качество жизни субъекта, а также вызывает опасения, связанные с достоверностью и надежностью собранных предприятием данных.

Изложенные в данном письме нарушения не представляют собой исчерпывающий перечень нарушений, связанных с проведением клинических испытаний исследуемых лекарственных препаратов. Ответственность за соблюдение всех законных требований и применимых норм FDA лежит непосредственно на Вас. Вы должны принять меры по устранению данных нарушений и установить процедуры, обеспечивающие текущее и будущее соответствие нормам FDA всех исследований.

После получения этого письма, просим в течение 15 рабочих дней направить нам ответ в письменном виде, содержащий перечень предпринятых мер по предотвращению подобных нарушений в будущем. Если ответ по вышеуказанным нарушениям не будет дан надлежащим образом и в кратчайшие сроки, то могут быть наложены регуляторные санкции без дополнительных предупреждений. Если Вы считаете, что соблюдали нормативные требования FDA, то приведите Ваше обоснование и любую подтверждающую Ваше мнение информацию.

При наличии любых вопросов просьба обращаться к Адаму Донату (магистр наук) по телефону 301-796-5316, факсу 301-847-8748. Пожалуйста, отправляйте Ваш письменный ответ и любую другую связанную документацию по следующему адресу:

Адам Донат, магистр наук
Руководитель подразделения
Подразделение по обеспечению соблюдения
Отдел обеспечения и постмаркетинговой безопасности and Postmarketing Safety
Управление научных исследований
Отдел по соответствию
Центр оценки и научных исследований лекарственных препаратов
Управление по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США
Уайт Оак строение 51, комната 5352
Нью Хэмпшир Авеню, 10903,
г. Силвер-Спринг, штат Мэриленд 20993

С уважением,
Дэвид Си. Барроу, доктор фармацевтических наук, доктор юриспруденции,
Директор отдела (действующий)
Управление научных исследований
Отдел по соответствию
Центр оценки и научных исследований лекарственных препаратов
Управление по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США
/подпись/
Дэвид Си. Барроу
20 марта 2017 года