Письмо-предупреждение Дело № 534585

Управление по контролю за деятельностью, связанной с качеством фармацевтической продукции, 3-й Отдел 5900 Ривер Плэйс, пом. 300 г. Детройт, штат Мичиган 48207 Телефон: (313) 393-8100 Факс: (313) 393-8139

Письмо-предупреждение Дело № 534585

18 октября 2017 года 
Дэвиду А. Метцгеру,
Президенту и генеральному директору компании Accelerated Analytical Laboratories, Inc.
В. Хэзер Авеню, 9075,
г. Милуоки, штат Висконсин, 53224-2411

Уважаемый господин Метзгер,
Управление по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США (FDA) с 8 по 12 мая 2017 года проводило инспекцию производственных мощностей вашей компании по производству лекарственных препаратов, Accelerated Analytical Laboratories, Inc., расположенной по адресу В. Хэзер Авеню, 9075, г. Милуоки, штат Висконсин.

Данное письмо-предупреждение резюмирует существенные нарушения действующих правил надлежащей производственной практики (CGMP) для лекарственных препаратов. См. статьи 210 и 211 раздела 21 CFR (Кодекса федеральных нормативных актов США).

Так как на Вашем предприятии используемые методологии, помещения или средства контроля, относящиеся к производству, обработке, упаковке или хранению, не соответствуют CGMP, то производимые Вами лекарственные препараты признаны недоброкачественными (в значении этого термина, указанном в статье 501(a)(2)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», статье 351(a)(2)(B) раздела 21 Кодекса Законов США).

Мы подробно рассмотрели предоставленный Вами ответ от 25 мая 2017 года.

В ходе проведения инспекции наш инспектор выявил, помимо прочего, следующие нарушения:

На предприятии не установлены и не зафиксированы документально такие характеристики методов испытаний, как точность, чувствительность, специфичность и воспроизводимость (статья 211.165(e) раздела 21 CFR).

Вы проводите лабораторные испытания безрецептурных лекарственных препаратов, произведенных вашими клиентами. Вы осуществляете как аналитическое, так и микробиологическое исследование в целях выпуска продукции, и эта деятельность представляет собой производственные операции, подпадающие под действие CGMP. В ходе нашей инспекции вашей контрактной испытательной лаборатории мы выявили, что используемые вами лабораторные методы были не валидированы и не соответствуют своему целевому применению.

1. Метод испытания микробиологической извлекаемости, используемый с целью обнаружения недопустимых микроорганизмов в ополаскивателях для полости рта.

Вы проводите испытания образцов ополаскивателя для полости рта (b)(4) для (b)(4) с целью обнаружения (b)(4), недопустимого микроорганизма. Ваш Валидационный отчет по микробиологической извлекаемости (Протокол AAL-16-10) не содержит доказательств того, что ваш метод испытания с целью обнаружения (b)(4) в ополаскивателе для полости рта (b)(4) способен выявлять небольшое количество микроорганизмов, включая бактерии, подвергнувшиеся повреждениям или стрессу. Вы провели валидацию метода испытания с использованием (b)(4), вместо микроорганизмов, подверженных стрессу. Подверженные стрессу микроорганизмы могут присутствовать в лекарственных препаратах на низком уровне и часто их сложно обнаружить. Соответственно, валидация методов микробиологической извлекаемости, применяемых для фармацевтической продукции, должна включать в себя использование подверженных стрессу микроорганизмов.

В своем ответе Вы заявили: «Мы привлечем клиента (спонсора) валидации…Если клиент откажется пересмотреть эти действия и (или) выступать в качестве спонсора, то мы обновим выпущенные отчеты по продукции, исследованной в «Протоколе AAL-16-10», для того, чтобы сообщить в этих отчетах об использовании непрошедшей валидацию методологии».

2. Анализ бионагрузки воды, используемой для производства лекарственных препаратов

Вы также проводите испытания образцов воды для (b)(4) с целью анализа бионагрузки, в том числе для выявления присутствия (b)(4). Эта вода используется в качестве компонента ополаскивателя для полости рта (b)(4). Вы используете метод (b)(4) для анализа образцов воды для вашего клиента. Однако данный метод не был валидирован и не может применяться.

Согласно Вашему ответу, вы предоставили своему клиенту протокол валидации для рассмотрения и одобрения. По аналогии с Вашим ответом по поводу непроведенной валидации метода испытания микробиологической извлекаемости с целью обнаружения недопустимых микроорганизмов, в данном случае Вы заявили: «Если клиент откажется выступать спонсором по этим действиям, то мы обновим выпущенные отчеты по продукции, исследованной в «Протоколе AAL-16-10», для того, чтобы сообщить в этих отчетах об использовании непрошедшей валидацию методологии».

Ваш ответ является неудовлетворительным. Размещение в ваших отчетах для клиентов предупреждающего сообщения не освобождает вас от соблюдения требования CGMP по валидации ваших методов испытаний и их соответствию своему целевому применению.

Контрактная испытательная лаборатория должна использовать валидированные методы для гарантии точности результатов фармацевтических анализов, на которые распространяется действие CGMP. Согласно протоколам испытаний вашего клиента выпущенные лекарственные препараты соответствуют спецификациям, включая микробиологические спецификации. Использование вами методов испытаний, не прошедших валидацию с целью соответствия целевому применению, ставят под вопрос точность и достоверность информации, которую ваши клиенты указывали в своих протоколах испытаний, и на которые они полагались при принятии решений о выпуске.

Далее, Ваш ответ не содержал информацию о планах по оповещению ваших клиентов о том, что ваши программы валидации метода не соответствовали требованиям CGMP.

В ответе на это письмо предоставьте, пожалуйста, следующее:

• Результаты тщательного ретроспективного расследования всех испытаний лекарственных препаратов, выполненных для ваших клиентов с использованием невалидированных или неверифицированных методов. В это расследование необходимо включить все лекарственные препараты клиента, у которых не истек срок годности; и
• Ваши планы по оповещению клиентов о результатах этого расследования, включая планы по признанию недействительными предыдущих результатов испытаний, проведенных с использованием невалидированных или неверифицированных методов, а также планы по прекращению анализов с использованием таких методов до тех пор, пока вы или клиент проведут полную и надлежащую валидацию или верификацию метода.

 Обязанности контрактной испытательной лаборатории 

FDA рассматривает подрядчиков как дополнение к собственным производственным мощностям производителя. Несоблюдение вами требований CGMP может повлиять на качество, безопасность и активность лекарственных препаратов, которые вы испытываете для своих клиентов. Вы обязаны действовать в полном соответствии с CGMP и информировать всех ваших клиентов о существенных трудностях, возникших в ходе проведения испытаний этих лекарственных препаратов.

Заключение

Изложенные в данном письме нарушения не представляют собой исчерпывающий перечень. Ответственность за расследование указанных нарушений, определение причин, предотвращение повторного появления, а также за предотвращение иных нарушений лежит непосредственно на Вас.

Вы должны предпринять незамедлительные меры для устранения изложенных в письме нарушений. Если нарушения не будут устранены, это может повлечь за собой в дальнейшем регуляторные санкции без дополнительного предупреждения, включая, помимо прочего, конфискацию и судебные запреты. Неустраненные нарушения также могут повлиять на заключение государственных контрактов.

До момента исправления этого нарушения мы можем приостановить одобрение текущих заявок по лекарственных препаратам, поданных вами в статусе производителя лекарственных препаратов. Мы можем провести повторную инспекцию для того, чтобы проверить выполнение вами корректирующих действий.

После получения этого письма, просим Вас в течение 15 рабочих дней направить нам ответ в письменном виде. Укажите, что было проделано после завершения инспекции для устранения выявленных нарушений и предотвращения их повторного появления. Если устранение недостатков в течение 15 рабочих дней не представляется возможным, просим уточнить причину и предложить ваш срок выполнения корректирующих действий.

Пожалуйста, отправьте ответ в электронном виде по адресу ORAPHARM3_RESPONSES @fda.hhs.gov.

Кому:     Брайан Д. Гарсвэйт, Доктор фармацевтических наук,
Инспектор по обеспечению соответствия
Управление по пищевым продуктам и лекарственным препаратам США
Управление по контролю за деятельностью, связанной с качеством
фармацевтической продукции, 3-й Отдел

В своем ответе просим указывать номер письма-предупреждения (Дело №534585). При наличии любых вопросов по содержимому этого письма просьба обращаться к доктору Гарсвэйту по телефону (612) 758-7132.

С уважением,
/подпись/
Арт О. Цзабанюк
Директора управления разработки программ
Управление по контролю за деятельностью, связанной с качеством фармацевтической продукции, 3-й Отдел