Письмо-предупреждение WL № 518371

Территориальное подразделение по контролю за деятельностью, связанной с качеством фармацевтической продукции, 1-й Отдел Бульвар Вотервью, 10, 3-й этаж, г. Парсиппани, штат Нью-Джерси, 07054 Телефон: (973) 331-4900 Факс: (973) 331-4969

Письмо-предупреждение WL № 518371

17 октября 2017 года
Джону Дж. Хэрру,
Собственнику компании Town & Country Compounding and Consultation Services, LLC
Проспект стрит №2, 106,
г. Ридджевуд, штат Нью-Джерси, 07450-4433

Уважаемый господин Хэрр,
Инспекторы Управления по пищевым продуктам и лекарственным средствам США (FDA) с 19 июля по 22 августа 2016 года проводили инспекцию производственных мощностей вашей компании Town & Country Compounding and Consultation Services, LLC, расположенной по адресу: Проспект стрит №2, 106, г. Ридджевуд, штат Нью-Джерси, индекс 07450-4433. В ходе инспекционной проверки установлено несоответствие производимых вами лекарственных препаратов условиям, заявленным в статье 503A Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах» [§ 353(a) раздела 21 Кодекса Законов США] в части исключений из некоторых его положений. Дополнительно, инспекторами выявлены серьезные нарушения в вашей производственной деятельности, связанной с изготовлением стерильных лекарственных препаратов, что несет риск для пациентов.

22 августа 2016 года в отношении вашего предприятия FDA выдало предписание по Форме 483. Также FDA подтверждает отзыв вашим предприятием инъекционного серморелина (6 мг) и релизинг-пептидов гормона роста GHRP-6 (3 мг) (Партия №07172016@1), произведенный 1 августа 2016 года по причине проблем со стерильностью. Дополнительно, FDA подтверждает отзыв хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) 1000 ед. в ампулах (Партия №05272016@17), произведенный 18 октября 2016 года по причине несоответствия спецификации по активности. Судя по результатам проведенной инспекции, производство лекарственных препаратов на вашем предприятии осуществляется в нарушение Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах».

A.Лекарственные препараты, приготовленные по рецепту в соответствии с Федеральным Законом «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах»

Статья 503A Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах» описывает условия, при которых лекарственные препараты, приготовленные лицензированными фармацевтами в государственной лицензированной аптеке или на государственном предприятии, либо лицензированным врачом, попадают под действие исключений из трех статей Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах»: соблюдение действующих правил надлежащей производственной практики (CGMP) (статья 501(a)(2)(B)); маркировка с нанесением необходимых указаний по применению (статья 502(f)(1)); одобрение FDA перед направлением в продажу (статья 505) [351(a)(2)(B), 352(f)(1) и 355(a) раздела 21 Кодекса Законов США]. 1 Одним из условий для попадания под исключения, предусмотренные статьей 503А, является получение действующих рецептов для специально определенных групп пациентов.

Дополнительно, для того, чтобы приготовляемые по рецепту лекарственные препараты попали под исключения, предусмотренные статьей 503А, нерасфасованные фармацевтические субстанции, которые используются для их приготовления, должны: (I) соответствовать стандартам применяемой монографии Фармакопеи США или  Национального Формуляра, при ее наличии, а также главам Фармакопеи США, касающимся аптек, приготовляющих лекарственные препараты по рецептам; (II) если такая монография не существует, фармацевтические субстанции должны являться компонентами лекарственных препаратов, получивших одобрение Министра; или (III) если такая монография не существует, и фармацевтическая субстанция не является компонентом лекарственного препарата, одобренным Министром, то она должна быть включена в перечень, разработанный Министром в соответствии с законодательством («перечень нерасфасованных субстанций из статьи 503A») (статья 503A(b)(1)(A)(i) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах»).

B.Несоответствие условиям статьи 503A

В ходе инспекционной проверки инспекторы FDA обнаружили, что лекарственные препараты, изготавливаемые вашим предприятием, не соответствовали условиям статьи 503А. Например, инспекторы отметили, что предприятие занималось приготовлением лекарственных препаратов с использованием GHRP-6. Лекарственные препараты, приготовленные с использованием GHRP-6, не попадают под исключения, предусмотренные статьей 503А, поскольку релизинг-пептиды гормона роста GHRP-6 не регулируются применимыми монографиями Фармакопеи США или Национального Формуляра, не являются компонентом одобренного FDA лекарственного препарата для медицинского применения и не указаны в перечне нерасфасованных субстанций из статьи 503А. 2

Таким образом, вы занимались приготовлением лекарственных препаратов (являющихся лекарственными препаратами, не соответствующими требованиям), которые не соответствуют условиям статьи 503А и не подпадают под действие исключений из требований FDA по одобрению, указанному в статье 505 Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», требования статьи 502(f)(1) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах» по нанесению на этикетку необходимых указаний по применению, а также требования по соблюдению действующих правил надлежащей производственной практики, предусмотренных статьей 501(a)(2)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах».

Ниже представлены конкретные примеры выявленных нарушений.

C.Нарушения Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах»

 Недоброкачественные лекарственные препараты

Инспекторы FDA выявили, что лекарственные препараты, которые должны быть стерильными, по факту изготавливались, упаковывались или хранились в антисанитарных условиях, что могло привести к их загрязнению или нанести вред здоровью, вследствие чего лекарственные препараты признаются недоброкачественными в соответствии со статьей 501(a)(2)(A) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах». Например, инспекторы выявили следующее:

1. Ваше предприятие производило транспортировку (b)(4) ампул (b)(4) из шкафа класса чистоты ISO 5 в холодильную камеру, расположенную в помещении класса чистоты ISO 7. Однако такая защита была недостаточна для того, чтобы стерильный лекарственный препарат в (b)(4)ампулах не был подвержен воздействию воздуха, класс чистоты которого менее ISO 5. Более того, эти (b)(4)ампулы оставались в (b)(4) как минимум на (b)(4) и вплоть до (b)(4) до своего возврата в зону класса чистоты ISO 5, где производится их дальнейшая обработка.
2. Ваше предприятие не использовало спорицидные дезинфицирующие средства или стерильные салфетки в зонах класса ISO 5 и ISO 6. Дополнительно, не все используемые в рамках вашей программы по санитарной обработке дезинфицирующие средства, которые применялись в зонах асептической обработки, были стерильными. Также ваше предприятие не производило дезинфекцию поставляемой продукции перед ее помещением из зоны класса ISO 6 в шкафы класса ISO 5. Пластиковая заслонка, отделяющая чистое помещение класса ISO 6 от вестибюля класса ISO 7, а также гардеробное помещение класса ISO 8 от вестибюля класса ISO 7, была загрязнена и не очищена надлежащим образом.
3. Ваше предприятие производило пенициллин и другие сильнодействующие лекарственные препараты без соблюдения герметичности, изоляции или очистки рабочих поверхностей с целью предотвращения перекрестного загрязнения. Ваше предприятие производило инъекционные лекарственные препараты пенициллина из порошка, а затем производила другие не содержащие пенициллин инъекционные лекарственные препараты в том же помещении вашей производственной зоны; однако на предприятии не было записей о проведении очистки между этапами производства этих лекарственных препаратов.
4. Также, предприятие не продемонстрировало посредством соответствующих испытаний, что используемые шкафы способны обеспечить надлежащую защиту зон класса ISO 5, где осуществляются операции со стерильными препаратами.. Поэтому ваши продукты возможно производятся в среде, представляющей существенный риск загрязнения.

К этому следует добавить, что производство лекарственных препаратов, не соответствующих требованиям, которое осуществлялось с применением GHRP-6, подпадает под регулирование действующих правил FDA по надлежащей производственной практике, статьи 210 и 211 раздела 21 CFR. Инспекторы FDA выявили на вашем предприятии существенные нарушения действующих правил CGMP, которые привели к признанию лекарственных препаратов, не соответствующих требованиям, недоброкачественными (в значении этого термина, указанном в статье 501(a)(2)(B) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах». Нарушения включали в себя, помимо прочего:

1. Отсутствуют надлежащие письменные процедуры (и персонал не следует им), предназначенные для предотвращения микробиологического загрязнения стерильных лекарственных препаратов, включая валидацию всех асептических операций и процессов стерилизации (статья 211.113(b) раздела 21 CFR).
2. Не поддерживается надлежащая система очистки и дезинфекции помещений и оборудования, используемых для создания асептических условий (статья 211.42(c)(10)(v) раздела 21 CFR).
3. Операции, связанные с производством, обработкой и упаковкой пенициллина, осуществлялись в помещениях, не отделенных от тех, которые используются для производства других лекарственных препаратов медицинского применения (статья 211.42(d) раздела 21 CFR).
4. Не было проведено тщательное расследование всех невыясненных неполадок или недостатков по серии или любым из ее компонентов, связанных с несоответствием спецификациям, независимо от того, была ли серия выпущена в продажу или нет (статья 211.192 раздела 21 CFR).

В соответствии со статьей 301(k) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах» [§331(k) раздела 21 Кодекса Законов США] запрещено проводить какие-либо действия в отношении препарата, одобренного для продажи, после его отгрузки на рынок, и если такие действия приводят к тому, что препарат признается недоброкачественным.

Неправильная маркировка лекарственных препаратов

Изготовленные Вашим предприятием лекарственные препараты, не соответствующие требованиям, предназначены для использования в ситуациях, в которых люди, не имеющие медицинских знаний, не могут самостоятельно поставить диагноз и назначить лечение. В тоже время у вас отсутствует возможность нанести на этикетку необходимые указания по применению таким образом, чтобы неспециалист мог безопасно использовать лекарственный препарат в соответствии с его целевым назначением. Следовательно, невозможно соответствовать требованию по нанесению необходимых указаний по целевому использованию таких препаратов. 3 А значит, такие лекарственные препараты, не соответствующие требованиям, считаются неправильно маркированными на основании статьи 502(f)(1) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах».

В соответствии со статьей 301(k) запрещено проводить какие-либо действия в отношении препаратов, одобренных для продажи после отгрузки на рынок, а также если такие действия приводят к тому, что препарат признается неправильно маркированным.

D.Корректирующие действия

Мы рассмотрели Ваш ответ на выданное предписание FDA по Форме 483. Мы подтверждаем отзыв вашим предприятием инъекционного серморелина (6 мг) и релизинг-пептидов гормона роста GHRP-6 (3 мг) (Партия №07172016@1), произведенный 1 августа 2016 года по причине проблем со стерильностью. Также мы подтверждаем отзыв хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) 1000 ед. в ампулах (Партия №05272016@17), произведенный 18 октября 2016 года по причине несоответствия спецификации по активности.

Некоторые из предложенных вами корректирующих действий по выявленным антисанитарным условиям являются неадекватными. Например, в ответ на наблюдение о транспортировке (b)(4) ампул вы сообщили, что ваша новая стандартная операционная процедура по испытаниям на стерильность среды потребуют от вас проведения (b)(4) испытания на стерильность среды, что приведет к симуляции 100% от объема, достаточного для процесса лиофилизации. Однако, воздействие воздуха качества ниже класса ISO 5 на стерильные лекарственные препараты в (b)(4) ампулах является недопустимой практикой и не может быть надлежащим образом валидировано. Кроме того, (b)(4) приведет к генерации твердых частиц и не обеспечит необходимую среду для предотвращения загрязнения стерильных лекарственных препаратов в (b)(4) ампулах. Также, вы не предоставили никакой информации о том, что будете использовать стерильные салфетки. Использование нестерильных салфеток увеличивает вероятность загрязнения зон асептического производства и их антисанитарного состояния.

Касательно антисанитарных условий, указанных в Форме 483, мы не можем произвести полную оценку некоторых из ваших корректирующих действий, поскольку отсутствует необходимая подтверждающая документация, например:

1. Вы указали, что ваше предприятие проведет (b)(4)путем(b)(4) для того, чтобы в динамическом режиме продемонстрировать однонаправленные воздушные потоки. Однако вы не предоставили никакой подтверждающей документации на эту тему.
2. Вы указали, что приобрели новое стерильное бактерицидное очищающие средство взамен нестерильного дезинфицирующего средства. Однако вы не предоставили никакой документации, подтверждающей выполнение этого корректирующего действия.
3. Вы указали, что пересмотрели стандартную операционную процедуру 1.40 Требования к помещениям, в которых производится приготовление лекарственных препаратов (стерильным) (Версия 2.0), и теперь в ней указано, что «требуется очистка шкафа класса чистоты ISO 5 с использованием спорицидного дезинфицирующие средства на основе (b)(4)». Однако вы не предоставили никакой подтверждающей документации, такой как уточнение конкретного спорицидного дезинфицирующего средства, которое будет использоваться, или требуемое времени воздействия, обеспечивающего оказание спорицидного действия.
4. Вы указали, что будет разработана и внедрена новая стандартная операционная процедура по работе с опасными и сильнодействующими лекарственными препаратами, обеспечивающая предотвращение перекрестного загрязнения. Однако ваше предприятие не предоставило эту процедуру или другую документацию, подтверждающую выполнение этого корректирующего действия.

Пожалуйста, обратите внимание, что статья 501(a)(2)(A) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», касающаяся антисанитарных условий, применяется независимо от того, соответствуют ли приготовляемые вами лекарственные препараты условиям статьи 503А, включая приготовления лекарственных препаратов с использование нерасфасованных фармацевтических субстанций, соответствующих применимым монографиям Фармакопеи США или Национального Формуляра, являющихся компонентом одобренного FDA лекарственного препарата медицинского применения или указанных в перечне нерасфасованных субстанций из статьи 503A.

Помимо этого, к вопросу о деятельности, связанной с условиями статьи 503А Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», вы не дали никакого ответа по поводу приготовления лекарственных препаратов с использованием GHRP-6.

Если вы продолжите приготовление и распространение лекарственных препаратов, не отвечающим условиям статьи 503A, к этим действиям будут предъявлены требования по одобрению как к новым лекарственным препаратам, требование производить маркировку лекарственных препаратов таким образом, чтобы этикетка содержала необходимые указания по применению, а также нормативные требования CGMP по препаратам. Прежде, чем производить такие действия, необходимо обеспечить соответствие требованиям статей 505 и 502(f)(1) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах» и предпринять все необходимые корректирующие действия, соответствующие минимальным требованиям CGMP. 4

В добавление к перечисленным выше пунктам, Вам следует отметить, что CGMP требуют внедрения контроля качества и управления производством препаратов, включая безопасность сырья, материалов, используемых при производстве препаратов, и готовых лекарственных препаратов. См. статью 501 Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах». Если Вы решите заключить контракт с лабораторией для выполнения некоторых связанных с CGMP функций, то важно выбрать квалифицированного подрядчика и обеспечить необходимый контроль над его деятельностью для гарантии полного соответствия CGMP. Независимо от того, привлекаете ли вы контрактные организации, все равно вы несете ответственность в случае, если препараты, поставляемые вами на рынок, будут признаны недоброкачественными и (или) имеющими неправильную маркировку. [См. статьи 210.1(b) и 21 CFR 200.10(b) раздела 21 Кодекса Законов США].

FDA настоятельно рекомендует руководству вашего предприятия провести комплексную оценку всей производственной деятельности, включая планировки зон и помещений,  процедуры, персонал, процессы, техническое обслуживание, используемые материалы и системы. В частности, такая проверка должна включать оценку всех выполняемых вами асептических операций. Для ее выполнения рекомендуется привлечь консультанта, имеющего соответствующий опыт в производстве стерильных препаратов.

E.Заключение

Изложенные в этом письме нарушения не представляют собой исчерпывающий перечень всех нарушений, имеющихся на вашем предприятии. Ответственность за расследование и определение причин всех указанных нарушений с целью предотвращения их повторного появления, а также появления иных нарушений лежит непосредственно на Вас. Вы несете ответственность за обеспечение соответствия вашего предприятия всем требованиям федерального законодательства, включая, нормативные требования FDA.

Вы должны предпринять незамедлительные меры для устранения изложенных в письме нарушений. Если нарушения не будут устранены, это может повлечь за собой в дальнейшем регуляторные санкции без дополнительного предупреждения, включая, помимо прочего, конфискацию и судебные запреты.

После получения этого предупреждения, просим Вас в течение 15 рабочих дней направить нам ответ в письменном виде, в который следует включить объяснение всех предпринятых действий по предотвращению повторного появления нарушений, а также прикрепить копии подтверждающих документов. Если Вы считаете, что упомянутые выше препараты не нарушают Федеральный Закон «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах», пожалуйста, аргументируйте свою точку зрения и предоставьте любую дополнительную информацию для рассмотрения. Если устранение недостатков в течение 15 рабочих дней не представляется возможным, пожалуйста, уточните причину и предложите ваш срок выполнения корректирующих действий.

В Вашем письменном ответе просим указывать номер письма-предупреждения 518371. Пожалуйста, отправляйте свой ответ по следующему адресу:

CDR Лайэт Крюгер
Инспектор по обеспечению соответствия,
Территориальное подразделение по контролю за деятельностью, связанной с качеством фармацевтической продукции, 1-й Отдел
Управления по пищевым продуктам и лекарственным средствам США
Окружное управление Нью-Джерси
Бульвар Вотервью, 10, 3-й этаж,
г. Парсиппани, штат Нью-Джерси, 07054-1286

При наличии любых вопросов по содержимому этого письма просьба обращаться к инспектору по обеспечению соответствия CDR Лайэт Крюгер по телефону 973-331-4933.

С уважением,
<подпись>
Диана Амадор-Торо,
Директор отдела
Территориальное подразделение по контролю за деятельностью, связанной с качеством фармацевтической продукции, 1-й Отдел
Окружное управление Нью-Джерси

________________________

1 Напоминаем Вам, что есть дополнительные условия, помимо указанных в этом письме, которые необходимо соблюдать для возможности применения исключений, предусмотренных статьей 503А Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах».

2 9 июня 2016 года FDA выпустило окончательный вариант руководства Внутренняя политика по приготовлению лекарственных препаратов с использованием нерасфасованных фармацевтических субстанций в соответствии со статьей 503А Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах». Это руководство описывает внутреннюю политику регулирования FDA аптек, имеющих лицензию штата, федеральных объектов и лицензированных врачей, занимающихся приготовлением лекарственных препаратов медицинского применения с использованием нерасфасованных фармацевтических субстанций, которые не могут иным образом соответствовать условиям статьи 503A(b)(1)(A)(i), пока перечень нерасфасованных субстанций из статьи 503A находится в разработке. В частности, руководство устанавливает условия, при которых FDA не будет предпринимать действия в отношении аптек, имеющих лицензию штата, федеральных объектов и лицензированных врачей, занимающихся приготовлением лекарственных препаратов медицинского применения с использованием нерасфасованных фармацевтических субстанций, которые не подпадают под действие применимых монографий Фармакопеи США или Национального Формуляра или не являются компонентом одобренного FDA лекарственного препарата, до тех пор, пока субстанция согласно итоговому правилу не будет классифицирована как включенная или не включенная в перечень нерасфасованных субстанций из статьи 503A. В соответствии с этими условиям субстанция может быть пригодной для включения в перечень нерасфасованных субстанций из статьи 503A, при соответствующей поддержке FDA представлена для оценки и не классифицирована FDA как субстанция, которая может представлять существенные риски для безопасности, ожидающие дальнейшей оценки. Релизинг-пептиды гормона роста GHRP-6 не были при соответствующей поддержке FDA представлены для оценки субстанции и потому к ним не может применяться политика избирательного применения права. Для получения дополнительной информации, см. руководство по ссылке http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM469120.pdf.

3 Ваши лекарственные препараты, не соответствующие требованиям, не подпадают под исключение из выпущенных FDA требований статьи 502(f)(1) Федерального Закона «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах» (см., к примеру, статью 201.115 раздела 21 CFR).

4 В данном письме речь не идет о том, могут ли предлагаемые Вами корректирующие действия исправить нарушения правил CGMP, указанные выше.