Существует взаимосвязь между элементами системы качества и требованиями сGMP для производственных операций. Важно снова подчеркнуть, что инспекционные программы FDA основываются на правилах сGMP. Когда элементы системы качества этого раздела не совместимы с правилами сGMP, в Руководстве даны рекомендации по достижению соответствия с ними. Терминология данного раздела была приближена к фармацевтической отрасли.

1. Проектирование, разработка и документация
на продукцию и процессы

В современной системе качества значимые характеристики производимого продукта необходимо определить при проектировании и соблюдать до конечной стадии производства, включая отгрузку, а контроль необходимо осуществлять по всем изменениям. Кроме того, качество, производственные процессы, процедуры и их изменения должны быть определены, одобрены и контролируемы (§ 211.100). Это важно для установления ответственности по разработке или внесении изменений в продукт. Документирование процессов, проводимого контроля и вносимых изменений в такие процессы может гарантировать, что источники вариабельности идентифицированы.

Документация включает:

• Ресурсы и используемые коммуникации (оснащение);
• Процедуры по проведению процесса;
• Определение владельца процесса, обеспечивающего обслуживание и обновление процесса, при необходимости;
• Идентификацию и контроль важных переменных;
• Контроль качества включает сбор необходимых данных, мониторинг и соответствующие контрольные операции для продукта и процесса;
• Валидационные испытания, включая рабочие параметры и критерии приемлемости;
• Воздействия на связанные процесс, функции или персонал.

Как было обсуждено в разделе IV.A., в соответствии с моделью, руководителям необходимо обеспечить, что спецификации и параметры процесса определяются квалифицированными техническими экспертами (например, инженерами и учеными-разработчиками). В фармацевтической отрасли экспертам необходимо иметь понимание в вопросах фармацевтической теории, оборудования, коммуникаций и типов процессов, а также каким образом изменения в материалах и процессах, в конечном счете, могут повлиять на качество конечного продукта.

Контроль упаковки и маркировки – критические стадии в фармацевтическом производственном процессе – не отражены в моделях систем качества. Однако FDA рекомендует производителям всегда обращаться к требованиям по упаковке, маркировке и контролю в §211, подраздел G.

Кроме того, FDA рекомендует, чтобы контрольные операции, предполагаемые системой маркировки и упаковки, планировалась и документально оформлялись в письменных процедурах до коммерческого производства продукта на этапе разработки процесса, тем более это вполне согласуется с современными системами качества. В процедурах необходимо указать действия по контролю качества и распределение ответственности.

Также, до начала коммерческого производства, необходимо принять спецификации и объем контроля упаковочных материалов. Для предотвращения путаницы и отзыва продукта, в контроль следует включить различные этикетки с отличительными особенностями для различных продуктов, таких как препарат, продаваемый с разной дозировкой.

2. Входной контроль

В современных моделях систем качества под «входящим материалом» подразумевают любой компонент, который входит в состав готового продукта, независимо от того, был он закуплен или изготовлен в ходе вспомогательных операций. Материалы могут включать такие компоненты, как ингредиенты, технологическая вода и газ, а также материалы первичной упаковки. Эффективная система качества сможет обеспечить надежный входной контроль всех материалов, т.к. на этапах их приемки, изготовления, хранения и использования установлены точки контроля качества.

Правила сGMP требуют проведения испытания или наличия сертификата анализа (СОА), анализ подлинности (§ 211.84) для одобрения материалов к использованию в производстве. Во введении к правилам сGМР такие требования четко интерпретированы[1]. Во введении также заявлено, что надежность может быть подтверждена путем проведения тестов, экспертизы и сравнения результатов с сертификатом качества (СОА) поставщика. Для определения надежности и планов контроля для периодической переоценки необходимо выполнить достаточное количество начальных испытаний. В качестве важного элемента по контролю закупок при оценке информации о деятельности поставщиков[2] рекомендовано использовать данные по тенденциям при приемке и отклонении материалов.

Системный подход к качеству также призывает к проведению периодического аудита поставщиков, основываясь на оценке рисков. Для определения надежности данных, заявленных в сертификате анализа поставщика, при аудите производитель может потребовать от поставщика проведения испытаний или экспертизы. Также в аудит необходимо включать систематическую проверку системы качества поставщика, чтобы подтверждать ее надежность. Рекомендуется использовать комбинированный подход, то есть проверять поставщиков путем изучения СОА через анализ и аудит поставщика. При системном подходе к качеству, если не проводится полный аналитический контроль, в аудит необходимо включать анализы поставщика (то есть, специфический тест на идентичность все же требуется § 211.84 (d) (2)).

Система качества предполагает наличие процедур по проверке поступления материалов из одобренных источников (для заявленных и лицензированных продуктов, из источников, указанных в регистрационном досье). Необходимо выполнять действия по принятию, использованию или отклонению и размещению материалов, полученных в инженерных системах (например, вода очищенная). Такие инженерные системы следует проектировать, обслуживать, квалифицировать и валидировать (если это необходимо) для того, чтобы подтвердить, что получаемые в них материалы соответствуют установленным критериям приемлемости. Кроме того, рекомендуется вносить изменения, связанные с материалами (например, спецификации, поставщики, или погрузочно-разгрузочные работы), используя систему управления изменениями (важные изменения требуют рассмотрения и одобрения службой качества, §211.100(а)). Также важно иметь систему реагирования на изменения в материалах, поставляемых поставщиком для того, чтобы корректировать процесс во избежание непредвиденных последствий.

3. Поддержание и мониторинг

Важной целью внедрения системы качества является предоставление возможности производителю более эффективно валидировать, проводить работы и осуществлять мониторинг (§211.100(а)), а также гарантировать, что контрольные операции адекватны и научно обоснованы. Цель создания, поддержания, измерения, документирования спецификаций и параметров процесса заключается в объективной оценке соответствия операций проекту и целевым свойствам продукта. В надежной системе качества требования к производству и контрольным операциям необходимо разработать таким образом, чтобы гарантировать идентичность, стабильность, качество и чистоту готовых продуктов (см. § 211.100 (а)).

Современная система качества предполагает конструктивное решение, установленное при разработке изделия, которое обычно превращается в коммерческий проект после экспериментирования и прогрессивной модификации. Управление рисками может помочь выявить слабые стороны процесса или факторы более высокого риска, которые должны стать предметом расширенного исследования. FDA рекомендует проведение исследований в том масштабе, который необходим для полного понимания сути вопроса. Надежный производственный процесс необходимо отработать до начала коммерческого производства. При надлежащем проектировании (см. IV.C.1.) и надежных механизмах передачи знаний от разработки к коммерческому производству, производителю необходимо иметь возможность валидировать процесс производства[3]. Соответствие серии подтвердит то, что первичный проект процесса предназначен для изготовления качественного продукта. Достаточные данные по испытаниям обеспечат получение необходимой информации о рабочих параметрах нового процесса и могут быть использованы как механизм постоянного совершенствования. Такую базу знаний может укрепить и современное оборудование с потенциалом для постоянного мониторинга. Хотя начальные коммерческие партии могут предоставить доказательства валидности и постоянства процесса[4], весь полный жизненный цикл продукта необходимо направить на создание механизмов непрерывного совершенствования системы качества[5]. Таким образом, система качества подразумевает, что валидация процесса не является одноразовым явлением, а является деятельностью на протяжении всего жизненного цикла продукта.

По мере накопления опыта при коммерческом производстве возможности совершенствования процесса становятся более очевидными. Правила сGMP §211.180 требуют, чтобы обзор и оценка записей определяли потребность в любых изменениях. Такие записи содержат данные и информацию по изготовлению, что обеспечивает понимание уровня контроля продукта. Системы управления изменениями должны обеспечить надежный механизм оперативного внедрения технических улучшений производства.

Современная система качества предполагает соблюдение письменных процедур, а также регистрацию и обоснование всех отклонений от них (требование сGMP, см. § 211.110). Это необходимо для подтверждения того, что производитель способен проследить историю продукта в отношении персонала, материалов, оборудования и хронологии, а также то, что процедура выпуска продукта проведена в полном объеме и документально оформлена.

Правила сGMP (§ 211.110) и модели систем качества призывают к мониторингу критических процессов, которые могут повлиять на вариабельность в ходе производстве. Например:

• Все стадии процесса должны быть верифицированы вторым лицом (§ 211.188). Также, стадии производства могут осуществляться с помощью валидированной компьютеризирован-ной системы. Записи по изготовлению серии (досье серии) должны составляться одновременно с каждым этапом производства (§ 211.100(b)). Могут быть установлены временные интервалы по изготовлению, если они важны для качества готового продукта (см. сGMP § 211.111). Производителю необходимо установить операции по контролю с использованием межоперационных параметров, которые отвечают ожидаемым конечным точкам процесса, измеряются при испытаниях в реальном времени или мониторинге приборов (например, перемешивание смеси в течение 10 мин.).
• Должны выполняться процедуры по предотвращению попадания нежелательных микроорганизмов в готовые нестерильные продукты, а также по предупреждению микробного загрязнения стерильных продуктов. Процессы стерилизации должны быть валидированы (§211.113(b))[6].

Для того чтобы готовые лекарственные препараты соответствовали своим критериям приемлемости, производственные процессы должны последовательно соответствовать установленным параметрам, а полупродукты должны соответствовать критериям приемлемости или установленным пределам (§ 211.110 (b) и (с)). В современной системе качества такие данные используются для оценки качества процесса или продукта, а сбор данных может способствовать анализу потенциальных возможностей по совершенствованию. Производителю необходимо разрабатывать процедуры по проведению мониторинга, измерений и анализа действий (включая аналитические методы и/или статистические инструменты). Мониторинг процесса важен из-за ограниченных возможностей испытаний. Знания накапливаются, начиная с разработки и на протяжении всего периода обращения продукта. В хорошо управляемой системе качества следует выявлять и урегулировать все существенные непредвиденные вариации (отклонения). Для уточнения хода выполняемых операций, по необходимости, нужно пересматривать процедуры, основываясь на новых знаниях. Понимание процесса возрастает с опытом и помогает определить, когда изменения приведут к постоянному совершенствованию. При сборе данных следует изучить следующее:

• Документированы ли методы сбора данных?
• На каких этапах жизненного цикла продукта будут собираться данные?
• Как и на кого будут направлены измерения и мониторинг действий?
• Когда осуществляются анализ и оценка (например, оценка трендов) лабораторных данных? (см. IV.D.1).
• Какие записи необходимо собирать?

В современной системе качества управление изменениями обеспечено, когда анализ данных или другая информация указывают области для совершенствования. Для обеспечения желаемых показателей готового продукта должны контролироваться и регистрироваться изменения к установленному процессу (§211.100(а)).

Управление изменениями для лекарственных препаратов более подробно описано в правилах сGМР. При разработке изменений процесса важно учитывать проектные решения по процессу и научные знания по продукту. Если при накоплении опыта возникают серьезные вопросы к проекту, можно повторно проверить соответствие производственных коммуникаций (§211.42), конструкцию производственного оборудования (§ 211.63), содержимое процедур, описывающих производство и контроль (§ 211.100), а также характер лабораторных испытаний (§ 211.160). При внедрении изменения необходимо определить его эффект, основываясь на понимании процессов, путем проведения мониторинга и оценки определенных воздействующих элементов. Такой подход дает возможность систематически оценивать действия по внедрению изменений и их влияние на процесс. Применение анализа рисков может облегчить оценку потенциального эффекта изменения. Оценка влияния изменения может повлечь за собой дополнительные тесты или изучение последующих серий (например, дополнительные промежуточные испытания или дополнительного изучения стабильности). Внедрение и поддержание элементов системы качества, заявленных в данном Руководстве, поможет производителю управлять изменениями и проводить непрерывное совершенствование производства.

В современной системе качества для обеспечения точности результатов испытаний все операции необходимо проводить в соответствующем месте. Результаты испытаний, выходящие за пределы спецификации, могут быть вызваны проблемами тестирования или проблемами производства и должны быть расследованы. Любое аннулирование результата испытания должно быть научно обосновано и урегулировано.

Для поддержания качества FDA рекомендует производителю соблюдать все необходимые требования по обращению с продуктами (хранение, погрузочно-разгрузочные работы) до завершения производства (для лекарственных препаратов таким примером может быть охлаждение).

Современная система качества предполагает непрерывное выявление и оценку всех тенденций. Это может быть реализовано с помощью статистического управления производственным процессом. Информация по анализу тенденций может использоваться для непрерывного контроля качества, выявления потенциальных вариаций (отклонений) прежде, чем они становятся проблемами, а также уточнять данные, собранные для ежегодного обзора, и облегчать совершенствование на протяжении всего жизненного цикла продукта. Оценка возможностей процесса может служить основанием для определения потребности в изменениях, которые могут способствовать улучшению процесса и повышению его эффективности (см. IV.0.1.).

4. Несоответствия

Обращение с несоответствиями и/или отклонениями является ключевым элементом любой системы качества. Расследование, принятые решения и последующие действия должны быть документированы (§ 211.192). Для обеспечения соответствия продукта требованиям и ожиданиям важно оценить процесс и ожидаемые свойства продукта (например, определенные параметры контроля, стабильность). Несоответствия могут быть обнаружены на любой стадии процесса производства или в ходе контроля качества. Крайне важно документировать и рассматривать несоответствия надлежащим образом, хотя и не все несоответствия ведут к дефектам продукта. Процесс расследования несоответствия является критическим, когда выявлено несоответствие, воздействующее на качество продукта (см. сGMP §211.192).

В современной системе качества важно разработать и задокументировать процедуры, которые определяют персональную ответственность за приостановление и возобновление производства, осуществление записи нарушений, расследование несоответствий и устранение неполадок. При выявлении несоответствующего продукта или процесса необходимо маркировать и/или изолировать продукт таким образом, чтобы он не мог быть поставлен потребителю. Действия по устранению могут включать следующее:

• Устранение несоответствия;
• Возобновление продукта после получения соответствующего разрешения с обоснованием заключений о последствиях выявленной проблемы;
• Использование продукта в иных целях, где дефект не оказывает влияния на качество продуктов;
• Отклонение (забраковка) продукта.

Необходимо повторно исследовать соответствие исправленного продукта или процесс, а также оценить критичность несоответствия (см., например, §211.115). Важно найти решение по предотвращению повторения несоответствия, если оно является значительным, основано на последствиях управления производственным процессом, эффективности процесса, влияет на качество, безопасность, эффективность и пригодность продукта (см. IV.D.4.). Выпущенный конкретный продукт, не отвечающий требованиям потребителя, должен быть отозван[7]. Необходимо оценивать и расследовать жалобы потребителя, если несоответствие было выявлено (§211.198).

Следующая таблица демонстрирует насколько правила сGMP совместимы с элементами в моделях систем качества. Однако производителям всегда необходимо обратиться к конкретным правилам для подтверждения их полного выполнения.

Требования 21 CFR сGMP, имеющие отношение к производственным операциям
Элемент системы качества	Нормативные ссылки
1. Проектирование и разработка продуктов и процессов	Производство: §211.100(а)
2. Входной контроль сырья и материалов	Материалы: §§ 210.3(b), 211.80 — 211.94, 211.101, 211.122, 211.125
3. Действия по выполнению и мониторингу	Производство: §§211.100, 211.103, 211.110, 211.111, 211.113
	Критерии контроля качества: §§ 211.22 (а-с), 211.115(b), 211.160(а), 211.165(d), 211.188
	Контрольные точки контроля качества: §§211.22(а), 211.84(а), 211.87, 211.110(с)
4. Несоответствия	Расследование несоответствий: §§211.22(а), 211.100, 211.115, 211.192, 211.198 Отзывы продукции: 21 СFR,Часть 7

[1] См. ссылку № 1, комментарий 239

[2] Агентство рекомендует производителям проводить измерения изменчивости (вариабельности) материалов, которые могут повлиять на управление процессом. Например, некоторые изменения в физических свойствах могут влиять на процесс, который в свою очередь может повлиять на тест «Растворение» в готовом препарате.

[3] См. ссылку № 5 в разделе «Ссылки»

[4] Даже при хороших результатах разработки, первоначальные пригодные серии могут обеспечить уверенность в том, что последующие серии будут соответствовать своим спецификациям, только если процесс воспроизводится в рамках установленных технологических параметров, допусках оборудования, кадровой политике, параметрах окружающей среды и качества материалов

[5] См. ссылку № 6 в разделе «Ссылки»

[6] См. ссылку № 7 в разделе «Ссылки»

[7] См. 21 CFR часть 7