III. CGMPS И ПОНЯТИЕ СОВРЕМЕННЫХ СИСТЕМ КАЧЕСТВА

Несколько ключевых понятий являются критическими для любого обсуждения современных систем качества. В данном Руководстве используются следующие понятия, которые относятся к производству фармацевтической продукции:

A.    Качество

Каждый фармацевтический продукт проверяется на идентичность, стабильность, чистоту и другие показатели качества, которые подтверждают приемлемый уровень безопасности и эффективности. Для целей данного Руководства фраза «достижимое качество» означает достижение таких параметров продукта.

B.    «Спланированное качество» и разработка препарата

«Спланированное качество» означает разработку продукта и связанных с ним производственных процессов, которые будут использоваться при разработке продукта в условиях последовательного достижения требуемого качества к моменту окончания производственного процесса[1]. «Спланированное качество», в совокупности с системой качества, обеспечивают прочную основу для передачи знаний по продукту и пониманию процесса от разработки продукта до этапа коммерческого производства и последующих изменений и улучшений. Концепцию «спланированного качества» включают и правила CGMP, если рассматривать их комплексно. Данное Руководство описывает, каким образом эти элементы сочетаются друг с другом.

C.   Управление рисками по качеству

Управление рисками по качеству является важным элементом эффективной системы качества[2], который, например, может помочь при составлении спецификаций и определении параметров процесса производства лекарственных средств, оценивать и снижать риски при внесении изменений в процесс или спецификации, определять глубину расследования несоответствия и необходимых корректирующих действий.

D.   САРА (Корректирующие и предупреждающие действия)

САРА является известным понятием правил сGMP, сущность которого заключается в том, чтобы расследовать, понимать и устранять несоответствия, при этом пытаясь предотвратить их повторение. В моделях систем качества САРА рассматривают как три отдельных понятия, каждое из которых рассматривается в данном Руководстве:

• Проведение коррекции по выявленной проблеме;
• Анализ коренных причин с корректирующими действиями, для понимания причины возникновения отклонения, и потенциально, для предотвращения повторения подобной проблемы.
• Предупреждающие действия, направленные на предотвращение повторения аналогичной потенциальной проблемы.

E.    Управление изменениями

Понятие «Управление изменениями» является другим известным понятием сGМР, которое подразумевает устранение случайных изменений и предотвращение возможных последствий. Правила сGМР предусматривают управление изменениями прежде всего через распределение ответственности Отдела контроля качества. Некоторые значительные производственные изменения (например, изменения, которые изменяют спецификации, критические свойства продукта или биодоступность) требуют официальной регистрации и одобрения регуляторным органом (21 СFR 314.70, 514.8 и 601.12).

Ключевым моментом любой системы качества является эффективное управление изменениями (например, планирование качества и контроль пересмотра спецификаций, параметров процесса, процедур). В данном Руководстве изменения обсуждаются в аспекте создания регулирующей среды, которая позволяет осуществлять непрерывное совершенствование. Это означает, что производитель вправе внедрять изменения в рамках требований, основываясь на вариабельности материалов, используемых в производстве, и стремясь к эффективности препарата на протяжении всего жизненного цикла препарата.

F.    Служба качества

Многие из рассматриваемых здесь современных понятий системы качества практически совпадают с правилами сGMP (см. рисунок ниже). Текущая надлежащая производственная практика разделяет понятие «Отдел контроль качества (ОКК)», приведенное в правилах CGMP, между контролем качества и функциями по обеспечению качества.

• Как правило, контроль качества (QС) включает [1] оценку соответствия поступающих ингредиентов, первичных и вторичных упаковочных материалов, полупродуктов и готовых препаратов; [2]в целом, оценку производственного процесса для уверенности в его соответствии спецификациям и установленным критериям приемлемости; [3]оценку соответствия каждой серии.
• Обеспечение качества (QА), прежде всего, включает [1]обзор и одобрение всех процедур, связанных с производством и обслуживанием, [2]периодическую оценку связанных протоколов (записей), [3]проверку и оценку трендов выполнения/оценивания.

В данном руководстве используется термин «служба качества»[3] (QU) для возможности отражения современной практики, совмещая ее при этом с определением сGМР в §210.3(b)(15). Понятие «служба качества» также совместимо с современными системами качества в отношении того, что различные операции, связанные со всеми системами, были надлежащим образом спланированы, одобрены, выполнялись, и по ним проводился мониторинг.

Правила сGМР четко наделяют службу качества обязанностями по созданию, внедрению и мониторингу системы качества. При этом, такие задачи не замещают ежедневной ответственности производственного персонала в отношении качества продукции. Служба качества не может выполнять обязанности других подразделений предприятия, которые связаны с повседневными обязанностями производственного персонала, инженеров и ученых-разработчиков ЛС[4].

В поддержании ответственности производителя по выпуску продукции высокого качества и производственный персонал, и служба качества являются критическими.

Обязанности службы качества, заявленные СGMP, согласуются с подходом к современной системе качества (§211.22):

• Обеспечение того, что все контрольные операции выполнены и нормально завершены в ходе производственных операций.
• Обеспечение соответствия и адекватности процедур и спецификаций, которые разработаны на предприятии согласно контракта с производителем.
• Одобрение или отклонение поступающих материалов, полупродуктов и готовых лекарственных средств.
• Рассмотрение (обзор) производственных записей, а также расследование любых необъясненных несоответствий.

Как правило, при поддержании системы качества подразумевается, что подразделения по разработке продукта и процесса, производственные участки и служба качества независимы друг от друга. Только в исключительных случаях одно лицо одновременно может нести ответственность за качество и производство. В такой ситуации такое лицо отвечает за проведение всех контрольных операций и рассмотрение результатов производства для получения гарантии соответствия продукта установленным стандартам качества. При таких обстоятельствах рекомендуется, чтобы другой компетентный работник, не участвующий в производстве, периодически проводил дополнительную оценку предпринимаемых действий.

G.   Инспекционная модель, основанная на шести системах

Программа FDA по соблюдению хода инспекций производства лекарственных средств, которая содержит инструкции для персонала FDA по проведению инспекций, поддерживает системный подход к инспекциям, а также полностью согласуется с моделью надежной системы качества, представленной в данном Руководстве[5]. Приведенный ниже рисунок демонстрирует взаимосвязь между шестью системами: системой качества и пятью производственными системами.

Система качества создает фундамент для производственных систем, которые функционируют в ее границах. Модель системы качества, описанная в данном Руководстве, не предполагает изолированности пяти производственных систем, а наоборот интегрирует их во взаимодополняющие элементы модели. Специалисты, знакомые с инспекционным подходом на основе шести систем, могут ознакомиться с организационными различиями, представленными в этом Руководстве; однако, взаимосвязь должна быть очевидна. Одна из важных базовых особенностей соответствия инспекционной программе заключается в возможности оценки пригодности каждой системы для проведения контроля.

Модель системы качества, представленная в данном Руководстве, также может служить справочным материалом для предприятий, которые стремятся к достижению эффективного контроля.

[1] См. руководство ICH Q8 «Фармацевтическая разработка»

[2] См. руководство ICH Q9 «Управление рисками по качеству»

[3] В целом, по тексту данного Руководства используется термин «служба качества» (quality unit). Однако, в основном тексте частей 210 и 211 CGMP используется термин «Отдел контроля качества» (quality control unit)

[4] См. ссылку № 1 в разделе «Ссылки», комментарий 91

[5] См. Ссылку № 2 в разделе «Ссылки»; в настоящее время, такой подход к инспектированию применяют CDER и CBER при инспекциях крови и препаратов крови. CBER и CVM разрабатывают аналогичный подход к инспекциям лекарственных препаратов