VII. МЕТОДЫ ИСПЫТАНИЙ РЕГУЛЯРНЫХ ПРОИЗВОДСТВЕННЫХ СЕРИЙ

После завершения описанных выше процедур мы рекомендуем оценивать регулярные производственные серии по нижеследующим критериям для оценки адекватности порошковой смеси и однородности содержания готовых лекарственных форм.

Методы испытаний регулярных производственных серий включают метод стандартных критериев (МСК) и метод предельных критериев (МПК). МСК включает два этапа с одинаковыми критериями соответствия/несоответствия. На втором из двух этапов рекомендуется использовать больший размер пробы для определения соответствия этим критериям. При МПК критерии соответствия/несоответствия отличаются от используемых при МСК.

Если данные по серии не соответствуют критериям МСК, мы рекомендуем продолжение отбора проб и испытаний по усугубленным критериям (МПК). И методы проверки, и процедуры перехода с одного метода на другой описаны ниже и на схеме, приведенной в Приложении 2.

Мы рекомендуем использовать для проверки МСК при соблюдении одного из следующих условий:

  • Результаты установления исходных критериев классифицированы как «явно приемлемые».
  • Результаты испытаний по МПК соответствуют критериям перехода на МСК (см. раздел С ниже).

МСК должен соответствовать тем же критериям при использовании другого числа результатов испытаний проб, как описано ниже.

1. Испытание этапа 1

Для проведения испытания этапа 1 мы рекомендуем (1) отобрать из каждой точки отбора проб не менее 3 единиц дозирования, (2) провести количественный анализ 1 единицы дозирования из каждой точки отбора проб, (3) внести в результаты весовую поправку и (4) сравнить результаты со следующими критериями:

  • RSD всех отдельных результатов (n ≥10) ≤5,0%.
  • Среднее всех результатов находится в диапазоне от 90,0% до 110,0% от заданного количества.

Если результаты соответствуют этим критериям, и соответствие смеси и однородность содержания в единице дозирования в серии удовлетворительны, можно использовать для следующей серии МСК. Если результаты испытания не соответствуют критериям этапа 1, следует провести расширенное испытание по критериям этапа 2.

2. Испытание этапа 2

Для проведения испытания этапа 2 мы рекомендуем провести количественный анализ двух единиц дозирования (с этапа 1) из каждой точки отбора проб и рассчитать среднее и RSD объединенных данных этапов 1 и 2. Сравните эти результаты со следующими критериями:

  • RSD всех отдельных результатов (n ≥30) ≤5,0%.
  • Среднее всех результатов находится в диапазоне от 90,0% до 110,0% от целевого количества.

Если результаты соответствуют этим критериям, и соответствие смеси и однородность содержания в единице дозирования в серии удовлетворительны, можно использовать для следующей серии этап 1 МСК. Если результаты испытания не соответствуют критериям, используйте описанный в следующем разделе МПК.

В. Метод предельных критериев

После оценки порошковой смеси, корреляции стратифицированных проб незавершенных единиц дозирования и установления исходных критериев, мы рекомендуем использовать МПК при соблюдении одного из следующих условий:

  • При установлении исходных критериев получены результаты «на грани допустимого».
  • При установлении исходных критериев получены «явно приемлемые» результаты или при испытании серии в соответствии с МСК результаты не соответствовали критериям как этапа 1, так и этапа 2.

В этом случае мы рекомендуем использовать результаты с весовой поправкой, полученные на этапе 2 анализа МСК, и сравнить их с критериями метода стандартной проверки:

  • Для всех отдельных результатов (n ≥ 30) RSD ≤ 6,0%.
  • Среднее всех результатов находится в диапазоне от 90,0% до 110,0% от целевого количества.

Мы рекомендуем включать в расчеты вместе с данными этапа 2 МСК все результаты анализа оставшихся образцов из точек отбора проб. Не следует исключать из анализа какие-либо результаты испытаний. Если результаты испытаний соответствуют этим критериям, соответствие смеси и однородность содержания в серии удовлетворительны. Мы рекомендуем продолжать испытания регулярных производственных серий, используя критерии МСК. Если результаты испытаний не соответствуют критериям, не следует продолжать использование методов проверочных испытаний для подтверждения соответствия смешивания или однородности содержания, пока не будет проведено расследование несоответствия (в соответствии с 21 CFR 211.192) для установления оправданных причин, принятия корректирующих мер, после чего необходимо повторить процедуры оценки порошковой смеси, корреляции стратифицированных образцов и установления исходных критериев.

С. Переход с метода предельных критериев на метод стандартных критериев

Переход на МСК уместен при соблюдении следующего критерия:

  • Пять серий подряд соответствуют критериям МСК, при этом RSD ≤ 5,0%.