IV. КОРРЕЛЯЦИЯ ВНУТРИПРОЦЕССНОГО СТРАТИФИЦИРОВАННОГО ОТБОРА ПРОБ С ПОРОШКОВОЙ СМЕСЬЮ И ГОТОВЫМ ПРОДУКТОМ

Если вы планируете следовать описанным в данном документе процедурам, мы рекомендуем сначала завершить процедуры разработки процесса, описанные в данном разделе, прежде чем использовать методы, описанные в разделах V, VI, VII. В следующих подразделах описывается, как оценивать соответствие перемешивания порошка, однородность состава незавершенных и готовых единиц дозирования путем соотнесения и оценки данных по сериям для разработки, валидационным и промышленным сериям. Эти процедуры могут выявить незамеченные ранее недостатки в операции смешивания. Мы рекомендуем производителям устранить недостатки в операции смешивания до внедрения описанных в данном руководстве методов повседневного производственного контроля.

А. Оценка однородности порошковой смеси

Мы рекомендуем оценивать однородность порошковой смеси с использованием следующих процедур:

• Проведите анализ смеси в сериях путем усиленного выборочного контроля смеси в смесителе и/или в контейнерах для промежуточного хранения балка (IBCs).
• Определите необходимое время и скорость перемешивания, мертвые зоны в смесителе и места разделения в IBCs. Определите ошибки (погрешности) отбора пробы.
• Разрабатывая методику измерения непосредственно однородности смеси, определите влияние размера пробы (например, диапазон 1–10Х единиц дозирования). При соответствующем научном обосновании можно использовать количества проб более 3Х. Для каждого продукта следует разработать подходящие методики отбора проб смеси, учитывающие различные схемы отбора проб порошковой смеси, а также физические и химические свойства компонентов смеси.
• Разработайте планы отбора проб смеси и оцените их, используя соответствующие статистические методы.
• Количественно измерьте различия (вариабельность) между пробами. Установите, объясняется вариабельность проб неоднородностью смеси или ошибкой отбора пробы. Значительные расхождения данных по смеси для одной точки могут указывать на один или несколько факторов, таких как несоответствующий состав смеси, ошибку отбора пробы[1] или агломерацию.[2]^,[3]

В. Соотнесение однородности порошковой смеси с данными по стратифицированным образцам единиц в процессе дозирования

Для соотнесения мы рекомендуем следующие этапы:

• Периодически тестируйте образцы единиц в процессе дозирования, отбирая образцы с установленной периодичностью из точек, расположенных по всему процессу прессования или наполнения. Используйте не менее 20 разнесенных точек отбора образцов единиц дозирования. Из каждой из этих точек следует брать не менее 7 образцов, т.е., всего не менее 140 образцов.
• Отбирайте по 7 образцов из каждой дополнительной точки для дальнейшей оценки каждого существенного события,[4] например, наполнения или опорожнения бункеров и IBCs, начала и конца процесса прессования или наполнения и остановки оборудования. Для этого можно использовать серии, произведенные в процессе разработки, валидационные серии или обычные промышленные серии зарегистрированных препаратов.
• К существенным событиям также могут относиться наблюдения или изменения от серии к серии (например, масштабирование серии и наблюдение нежелательных тенденций в данных по предыдущим сериям).
• Подготовьте краткое изложение данных и анализа, использованного для соотнесения стратифицированных точек отбора проб с существенными событиями в процессе смешивания. Мы рекомендуем приложить такое краткое описание к заявке, как описано в разделе VIII данного руководства.
• Сравните однородность порошковой смеси с описанными выше данными по единицам в процессе дозирования.
• Расследуйте любые выявленные расхождения между данными по порошковой смеси и единицам дозирования и установите их первопричины. Существует, по меньшей мере, одно полезное для выполнения этой задачи руководство по диагностике проблем.[5] Возможные корректировки могут быть разными – от возврата к разработке состава (формулы) до оптимизации технологии. Проблемы с отбором проб также можно исключить, используя другие современные методы отбора и анализа проб in situ в реальном времени.

С. Соотнесение стратифицированных образцов незавершенных единиц дозирования с готовым продуктом

Мы рекомендуем следующие этапы:

• Проанализируйте однородность состава готового продукта по процедуре, указанной в заявке на сокращенную процедуру регистрации нового ЛС (ANDA) или заявке на регистрацию нового ЛС (NDA) для уже зарегистрированных препаратов.
• Сравните результаты стратифицированного анализа незавершенных единиц дозирования с полученной на предыдущем этапе однородностью состава единиц дозирования. Этот анализ следует делать без корректировки массы.[6]
• Подготовьте краткое изложение данных и анализа, использованного для подтверждения того, что стратифицированный внутрипроцессный отбор проб обеспечивает однородность состава готового продукта. Мы рекомендуем приложить такое краткое описание к заявке, как описано в разделе VIII данного руководства.

[1] При выявлении ошибок в отборе проб смеси для оценки ситуации следует использовать более сложные, статистические методы анализа, например, описанные в статье J Berman, DE Elinski, CR Gonzales, JD Hofer, PJ Jimenez, JA Ranchard, RJ Tlachac, PF Vogel, «Blend Uniformity Analysis: Validation and In-Process Testing.» (Анализ однородности смеси: валидация и внутрипроцессные анализы) Technical Report No. 25, PDA J Pharm. Sci. Technol. 5l(Suppl 3i-iii), S1-99, 1997.

[2] OS Sudah, PE Arratia, D. Coffin-Beach, FJ Muzzio, «Mixing of Cohesive Pharmaceutical Formulations in Tote (Bin)-Blenders,» (Смешивание когезионных фармацевтических композиций в бункерных смесителях) Drug Dev. Ind. Pharm, 28(8): 905-918, 2002.

[3] V Swaminathan, DO Kildsig, «Polydisperse powder mixtures: effect of particle size and shape on mixture stability,» (Полидисперсные порошковые смеси: влияние размера и формы частиц на стабильность смеси) Drug Dev. Ind. Pharm., 28(1):41-48, 2002.

[4] Существенное событие — это любая операция во время процесса производства твердых дозированных форм, которая может повлиять на целостность материалов, находящихся в процессе производства – см. раздел IX «Глоссарий».

[5] JK Prescott, TJ Garcia, «A Solid Dosage and Blend Content Uniformity Troubleshooting Diagram,» (Схема диагностики проблем в однородности состава твердых дозированных форм и смеси), Pharm. Technol., 25 (3):68-88, 2001.

[6] Корректировка массы — это математическая поправка, устраняющая влияние потенциально неодинаковой массы таблетки на измерение адекватности смеси — см. раздел IX «Глоссарий»