Инспекционная практика © 2024 
Проект компании ВИАЛЕК
Проект компании ВИАЛЕКFDA рассматривает РАТ как систему создания, анализа и контроля производства через своевременные измерения (т.е., во время изготовления) критических качественных и функциональных показателей сырья и находящихся в процессе переработки материалов, а также процессов, с целью обеспечения качества готовой продукции. Важно отметить, что в РАТ термин «аналитический» трактуется широко и включает интегрированный химический, физический, микробиологический, математический анализ и оценку рисков. Цель РАТ — улучшить понимание и контроль производственного процесса, что находится в соответствии с нашей действующей системой качества лекарственных препаратов: «качество продукции не может быть обеспечено проверкой, оно должно «встраиваться» или закладываться на этапе разработки». Следовательно, описываемые в этих руководящих указаниях принципы и инструменты следует использовать для понимания процесса и можно использовать для выполнения регуляторных требований к валидации и контролю производственного процесса.
Качество встраивается в фармацевтическую продукцию через всестороннее понимание:
Используя подход встраивания качества в продукты, эти руководящие указания делают акцент на необходимости понимания процесса и возможностях повышения эффективности производства через инновации и активное научное взаимодействие FDA и производителей. Повышенное внимание к встраиванию качества в продукты позволяет в большей мере сосредоточиться на значимых многофакторных связях между материалами, процессом производства, переменными факторами окружающей среды и их влиянии на качество. Повышенное внимание к этим вопросам составляет основу для выявления и понимания связей между различными критическими факторами состава и процесса и для разработки эффективных стратегий снижения риска (например, спецификаций продукта, контроля процесса, обучения). Данные и информацию, помогающие понять эти связи, можно эффективно получать через программы, предшествующие определению состава, исследования в рамках разработки и масштабирования, а также путем улучшенного анализа производственных данных, получаемых на протяжении всего жизненного цикла продукта.
Ожидается, что эффективные инновации в разработке, производстве и обеспечении качества позволят лучше ответить на следующие вопросы:
Искомая цель структуры РАТ – разработка хорошо понимаемых процессов, которые будут стабильно обеспечивать заранее определенное качество на выходе производственного процесса. Такие процедуры с высокой вероятностью будут соответствовать основному принципу качества через разработку и могли бы снизить риски по качеству и озабоченность регуляторных органов, одновременно повышая эффективность. Выигрыш в качестве, безопасности и/или эффективности может быть разным в зависимости от процесса и продукта и может обеспечивать:
Эти руководящие указания способствуют инновациям в разработке, производстве и обеспечении качества путем сосредоточения на понимании процесса. Эти концепции применимы ко всем производственным ситуациям.
В целом, процесс считается хорошо понятым, когда (1) определены и объяснены все критические источники вариабельности; (2) вариабельность контролируется процессом; (3) можно правильно и надежно предсказать параметры качества продукта на всем проектном пространстве для используемых материалов, параметров процесса, производственных условий, условий окружающей среды и иных условий. Прогнозируемость отражает высокую степень понимания процесса. Хотя ретроспективные данные о возможностях технологического процесса указывают на состояние контроля, только их одних может быть недостаточно для измерения и отражения понимания процесса.
Упор на понимание процесса может уменьшить бремя валидации систем, благодаря появлению большего числа вариантов обоснования и квалификации систем, предназначенных для мониторинга и контроля биологических, физических и/или химических показателей материалов и процессов. В отсутствие знания процесса, при рассмотрении предложения об использовании нового анализатора процесса, единственным доступным способом валидации может оказаться сравнение анализов, выполненных с использованием анализатора процесса, работающего в реальном времени, и обычного метода анализа отобранных проб. В некоторых случаях этот подход может оказаться слишком обременительным и препятствовать использованию некоторых новых технологий.
Переход от лабораторных анализов к методам анализа в реальном и около реального времени не обязательно сводится к РАТ. Следует учитывать существующие нормативные документы и фармакопейные подходы к валидации аналитических методов, а также целесообразность их использования.
Структурированная разработка продукта и процесса в малых масштабах с использованием экспериментального состава и анализаторов процесса на линии или в линии для сбора данных в реальном времени может дать более глубокое видение и понимание для разработки, оптимизации, масштабирования процесса, переноса технологии и контроля. Далее понимание процесса продолжается на этапе производства, когда могут появиться другие переменные (например, факторы окружающей среды и замена поставщиков). Таким образом, важно непрерывное приобретение знаний на протяжении всего жизненного цикла продукта.
Фармацевтические производственные процессы часто состоят из ряда отдельных операций, каждая из которых направлена на изменение определенных свойств обрабатываемых материалов. Для обеспечения приемлемого и воспроизводимого изменения следует учитывать показатели качества входящих материалов и их технологичность для каждой отдельной операции. За последние 3 десятилетия был достигнут большой прогресс в разработке методов анализа химических показателей (например, подлинности и чистоты). Однако некоторые физические и механические показатели фармацевтических ингредиентов не всегда полностью понятны. Как следствие, присущая сырью неустановленная вариабельность может проявиться в конечном продукте. Создание эффективных процессов контроля физических свойств сырья и материалов, находящихся в процессе обработки, требует глубокого понимания показателей, которые критичны для качества продукта. Такие показатели (например, вариабельность размера и формы частиц в пробе) сырья и материалов, находящихся в процессе обработки, могут представлять значительную проблему, учитывая их сложность и трудности, связанные с отбором репрезентативных проб. Например, хорошо известно, что процедуры отбора проб порошков могут быть ошибочными.
Существуют стратегии разработки технологии изготовления лекарственных средств, которые обеспечивают устойчивые процессы, не подверженные отрицательному влиянию небольших отклонений в физических показателях сырья. Поскольку эти стратегии не универсальны и часто основаны на опыте конкретного разработчика, качество этих готовых форм может быть оценено только путем анализа проб материалов, находящихся в процессе обработки, и конечных продуктов. В настоящее время эти анализы проводятся вне линии (offline) после подготовки взятых проб к анализу. Требуются различные анализы, каждый по конкретному показателю качества, потому что при таких анализах определяется один показатель действующего вещества после подготовки образца (например, химического разделения для отделения его от других компонентов). В ходе подготовки пробы часто теряется другая ценная информация, относящаяся к матрице лекарственного средства. Сейчас существует несколько новых технологий, позволяющих получать информацию о нескольких показателях при минимальной подготовке пробы или без нее. Эти технологии дают возможность оценить комплекс показателей, зачастую недеструктивными методами.
В настоящее время большинство фармацевтических процессов основано на определенных по времени конечных точках (например, перемешивать 10 минут). Однако в некоторых случаях эти временные конечные точки не учитывают влияния физических различий в сырье. Возможны трудности с обработкой, приводящие к несоответствию продукта спецификации, даже если определенные виды сырья соответствуют установленным фармакопейным спецификациям, которые обычно регламентируют только химическую подлинность и чистоту.
Правильное использование описанных ниже инструментов и принципов РАТ может дать значимую информацию о физических, химических и биологических показателях. Полученное из этой информации понимание процесса позволяет контролировать и оптимизировать процесс, устранить упомянутые выше ограничения временных конечных точек и повысить эффективность.
Инструменты РАТ
Есть много инструментов, обеспечивающих понимание процесса для научной, управляемой с точки зрения рисков фармацевтической разработки, производства и обеспечения качества. При использовании в рамках системы эти инструменты могут быть эффективным средством получения информации, облегчающей понимание процесса, непрерывное совершенствование и разработку стратегий снижения рисков. В структуре РАТ эти инструменты можно подразделить на следующие категории:
Правильное сочетание некоторых или всех этих инструментов может быть применимо к отдельной операции или ко всему производственному процессу и обеспечению его качества.
a. Многофакторные инструменты для разработки, получения и анализа данных
С физической, химической или биологической точки зрения фармацевтические продукты процессы являются сложными многофакторными системами. Есть много стратегий разработки, которые могут использоваться для определения оптимальных композиций и процессов. Знания, полученные при осуществлении этих программ, составляют основу для разработки продукта и процесса.
Эта база знаний может помочь в обосновании гибких регуляторных схем при инновациях в производстве и пострегистрационных изменениях. База знаний может принести наибольшую пользу, когда она включает научное понимание значимых многофакторных отношений (например, между рецептурой, процессом и показателями качества), а также в качестве средства оценки применимости этих знаний в различных сценариях (т.е. обобщение). Этого можно достичь, используя многофакторные математические подходы, такие как статистическая разработка экспериментов, методы исследования поверхности отклика, имитация технологического процесса и инструменты распознавания образов, в сочетании с системами управления знаниями. Применимость и надежность знаний в форме математических зависимостей и моделей можно оценить путем статистической оценки прогнозирования на основе моделей.
Методологические эксперименты, основанные на статистических принципах ортогональности, эталонного распределения и рандомизации, являются эффективным средством идентификации и изучения эффекта и взаимодействия переменных продукта и процесса. Традиционные эксперименты, рассматривающие по одному фактору, не рассматривают взаимодействий между переменными продукта и процесса.
Эксперименты, проведенные на этапе разработки продукта и процесса, могут служить кирпичиками знаний, которые на протяжении жизни продукта расширятся и усложнятся. Информация, полученная в результате таких структурированных экспериментов, способствует развитию системы знаний о конкретном продукте и связанных с ним процессах. Эта информация, наряду с информацией, полученной при других проектах в ходе разработки, может стать частью общей базы знаний организации. По мере роста этой базы знаний организации по охвату (диапазона переменных и сценариев) и плотности данных, ее можно использовать как источник сведений для определения полезных схем для будущих проектов разработки. Эти экспериментальные базы данных также полезны для обоснования моделей имитации процесса, которые могут способствовать непрерывному познанию и сокращению общего срока разработки.
При правильном использовании эти инструменты позволяют идентифицировать и оценить переменные продукта и процесса, которые могут быть критичными для качества и функционирования продукта. Эти инструменты также могут использоваться для выявления модели и механизмов возможных отказов и количественного определения их влияния на качество продукта.
b. Анализаторы процесса
В последние десятилетия, анализ процессов получил значительное развитие, вследствие растущего понимания ценности сбора данных о самом процессе. Движущими факторами прогресса в этой области со стороны промышленности являются производительность, качество и влияние на окружающую среду. Имеющиеся инструменты являются результатом эволюции инструментов, ориентированных главным образом на измерение одного параметра процесса, например, рН, температуры и давления, в измеряющие биологические, химические и физические показатели. Некоторые анализаторы процесса обеспечивают неразрушающие измерения, дающие информацию, связанную с биологическими, физическими и химическими показателями обрабатываемых материалов. Эти измерения могут проводиться:
Анализаторы процесса обычно генерируют большой объем данных. Вероятно, определенные данные существенны для повседневного обеспечения качества и регуляторных решений. В окружении РАТ записи по серии могли бы включать ряд графиков, отражающих диапазоны приемлемости, доверительные интервалы и графики распределения (внутри серии и между сериями), показывающие результаты измерений. Простой защищенный доступ к этим данным важен для производственного контроля в реальном времени и обеспечения качества. Устанавливаемые технические средства обработки информации должны предусматривать такие функции.
Собираемые с этих анализаторов процессов результаты измерений не обязательно должны иметь вид абсолютных величин, представляющих интерес показателей. Возможность измерения относительных различий в материалах до (например, в пределах серии, от сери к серии, от разных поставщиков) и во время обработки дает полезную информацию для контроля процесса. Может быть разработан гибкий процесс, учитывающий вариабельность обрабатываемых материалов. Такой подход может быть внедрен и обоснован, когда для контроля процесса (например, прямой и/или обратной связи) используются различия в показателях качества и другая информация о процессе.
Достижения в области анализаторов процесса делают осуществимым контроль и обеспечение качества в реальном времени во время производства. Однако для извлечения критических знаний о процессе для контроля и обеспечения качества в реальном времени часто требуются многопараметрические технологии.
Как правило, для оценки надежности прогностических математических зависимостей требуется всесторонний статистический анализ и анализ рисков. Исходя из оценки риска, функция простой корреляции может потребовать дальнейшей аргументации и обоснования, например, механистического объяснения причинных связей между измерениями показателей процесса и материалов и целевыми показателями качества. Для некоторых сфер использование измерений, полученных при помощи датчиков, позволит получить полезную характеристику процесса, которая может соотноситься с базовыми технологическими этапами или преобразованиями. В зависимости от уровня понимания процесса эти характеристики представляют интерес для мониторинга и контроля процесса и определения конечных точек, если эти профили или характеристики соотносятся с качеством продукта и процесса.
Для обеспечения значимости и репрезентативности собранных данных о показателях процесса и продукта критическое значение имеют проектирование и конструктивное решение технологического оборудования, анализатора процесса и их интерфейсов. Важными соображениями являются прочность конструкции, надежность и простота их эксплуатации.
Анализаторы процесса на имеющемся технологическом оборудовании следует устанавливать после оценки рисков, чтобы их установка не оказывала отрицательного влияния на качество процесса и продукта.
Анализ действующих стандартных практик (например, стандарты ASTM International*) в области анализаторов процессов может дать полезную информацию и облегчить обсуждение с FDA. Несколько примеров таких стандартов приведены в библиографии. Кроме того, планируемые к выпуску стандарты технического комитета ASTM Е55 (Комитет ASTM по фармацевтическому производству) могут дать дополнительную информацию для внедрения структуры РАТ. Мы рекомендуем производителям, которые разрабатывают РАТ-процесс, предусмотреть научный, основанный на рисках подход, соответствующий предполагаемому использованию анализатора для конкретного процесса и его полезности для понимания и контроля процесса.
*- ASTM International – исходно ASTM (American Society for Testing and Materials) International – Американское общество по испытаниям и материалам, американская международная добровольная организация, разрабатывающая и издающая стандарты для материалов, продуктов, систем и услуг (примечание ГК ВИАЛЕК).
с. Инструменты контроля процесса
Важно отметить, что для эффективного контроля всех критических показателей качества необходима тесная связь между разработкой продукта и разработкой процесса. Стратегии мониторинга и контроля процесса предназначены для мониторинга состояния процесса и активного управления им с целью поддержания желаемого состояния. Стратегии должны учитывать показатели сырья, способность анализаторов процесса надежно измерять критические показатели и достижение конечных точек процесса для обеспечения стабильного качества, выходящих материалов и конечного продукта.
Создание и оптимизация рецептур и производственных процессов в рамках структуры РАТ может включать следующие шаги (их последовательность может быть различной):
В структуре РАТ конечная точка является не точкой во времени, а достижением желаемого показателя материала. Однако это не означает, что продолжительность процесса не принимается во внимание. На фазе производства вероятно получение диапазона приемлемой продолжительности процесса ((process window) технологического окна), на основании оценки которого следует определить факторы, которые нужно учитывать при существенных отклонениях от приемлемой продолжительности процесса.
Если РАТ охватывает весь производственный процесс, доля оцениваемых во время производства обрабатываемых материалов и готового продукта может быть существенно больше той, которая подвергается в настоящее время лабораторному анализу. Таким образом, появляется возможность использовать более строгие статистические принципы для принятия решений, связанных с качеством. Для определения критериев приемлемости показателей конечных точек следует использовать строгие статистические принципы, учитывающие стратегии измерения и отбора проб. Может быть внедрен многомерный статистический контроль процесса, который может иметь ценность для полного использования преимуществ измерений в реальном времени. Решения по качеству следует основывать на понимании процесса и прогнозировании и контроле значимых показателей процесса/продукта. Это один из путей соблюдения соответствующих требований cGMP, поскольку такой контроль предполагает процедуры, которые валидируют функционирование производственного процесса (21 CFR 211.110(a)).
Системы, способствующие лучшему пониманию продукта и процесса, могут на высоком уровне обеспечить качество каждой серии и дать альтернативные, эффективные механизмы демонстрации валидации (в соответствии с 21 CFR211.100(a), т.е. качество обеспечивается технологическими решениями и контролем производственного процесса). В структуре РАТ валидация может демонстрироваться через непрерывное обеспечение качества, при котором осуществляется постоянный мониторинг, оценка и корректировка процесса с использованием валидированных межоперационных измерений, анализов, контроля и конечных точек процесса.
Для валидации систем программного обеспечения РАТ предлагаются подходы, основанные на оценке риска. Следует принимать во внимание рекомендации других руководящих указаний FDA, таких как «Общие принципы валидации программного обеспечения»[1]. Другую полезную информацию можно получить в согласованных стандартах, таких как ASTM.
d. Непрерывное улучшение и управление знаниями
Важно непрерывное углубление знаний через сбор и анализ данных на протяжении жизненного цикла продукта. Эти данные могут использоваться для обоснования предлагаемых пострегистрационных изменений. Подходы и информационно-технологические системы, обеспечивающие получение знаний из таких баз данных, представляют ценность для производителей и могут также облегчить научное общение с Агентством.
Нужно определить возможности повышения полезности имеющихся знаний о продукте и процессе при принятии регуляторных решений. База знаний может быть наиболее полезной, если она отражает научное понимание значимых многофакторных зависимостей (например, между рецептурой, процессом и показателями качества), а также как средство оценки применимости этих знаний при различных сценариях (т.е. обобщение). Сегодняшняя структура информационных технологий делает осуществимыми разработку и поддержание этой базы знаний.
Подход, основанный на оценке рисков
В рамках устоявшейся системы качества и применительно к конкретному производственному процессу естественно ожидать обратной зависимости между уровнем понимания процесса и риском производства продукта низкого качества. Для хорошо понимаемых процессов существуют возможности выработки менее ограничительных регуляторных подходов к управлению изменениями (например, отсутствие необходимости предоставления документов в регуляторные органы). Таким образом, акцент на понимании процесса может облегчить основанные на оценке рисков регуляторные решения и инновации. Следует иметь в виду, что анализ и управление рисками шире того, что обсуждается в контексте РАТ, и могут составлять самостоятельную систему.
Интегрированный системный подход
Стремительность инноваций в нынешний информационный век делает интегрированное системное мышление необходимым для оценки и своевременного внедрения эффективных инструментов и систем, которые отвечают потребностям пациентов и промышленности. Часто уже достигнутый и ожидаемый прогресс настолько сближает функции разработки, производства, обеспечения качества и управления информацией/знаниями, что эти четыре области следует координировать интегрировано. Поэтому для успешного внедрения этих инициатив критична поддержка со стороны высшего руководства.
FDA признает важность интегрированного системного подхода к регулированию РАТ. Поэтому FDA разработало новую регуляторную стратегию, которая включает командный подход к совместному обучению, анализу документации по химии, производству и контролю и инспекциям на соответствие cGMP.
Выпуск в реальном времени
Выпуск в реальном времени — это способность оценивать и гарантировать приемлемое качество продукта в процессе производства и/или готового продукта на основании данных о процессе. Как правило, РАТ-компонент выпуска в реальном времени включает верную комбинацию оцениваемых показателей материалов и контроля процесса. Показатели материалов могут оцениваться с использованием прямых или непрямых методов анализа процесса. Комплекс данных измерений процесса и других анализов, собранных в процессе производства, может служить основанием для выпуска готового продукта в реальном времени и (ожидается, что он) демонстрирует, что каждая серия соответствует установленным регуляторными органами показателям качества. Мы считаем, что выпуск в реальном времени сравним с использованием альтернативных аналитических процедур для выпуска готового продукта.
Выпуск в реальном времени в понимании этих руководящих указаний развивает параметрический выпуск лекарственных препаратов, подвергающихся финишной термической стерилизации, который практикуется в Соединенных Штатах с 1985 г. При выпуске в реальном времени измеряются и контролируются как показатели материалов, так и параметры процесса.
Для продуктов, требующих подачи заявок на регистрацию или получения лицензии, перед внедрением выпуска в реальном времени следует получить разрешение FDA. Понимание процесса, стратегии контроля в сочетании с измерениями связанных с качеством продукта критических показателей в реальном или около реального времени обеспечивают научный, основанный на оценке риска подход к обоснованию того, что обеспечение качества в реальном времени как минимум эквивалентно лабораторному анализу отобранных проб или превосходит его. Выпуск в реальном времени в определении этих руководящих указаний соответствует требованиям к испытаниям и выпуску в продажу (21 CFR 211.165).
При обеспечении качества в реальном времени целевые показатели качества обеспечиваются посредством непрерывной оценки в ходе производства. Данные по производственным сериям могут использоваться для валидации процесса и отражают концепцию конструкции системы в целом, фактически поддерживая валидацию каждой производственной серией.
FDA понимает, что для успешного внедрения РАТ очень важна гибкость, координация и общение с производителями. FDA полагает, что действующие нормативные требования достаточно широки и вмещают эти стратегии. Нормативные требования могут эффективно поддерживать инновации при прозрачном, эффективном и конструктивном общении между FDA и промышленностью, например, в форме встреч или неофициального обмена информацией.
Описанный выше первый компонент структуры РАТ рассматривает многие сомнения в отношении инноваций и очерчивает общие принципы рассмотрения ожидаемых научных и технических вопросов. Эта структура должна помочь производителю в предложении и принятии инновационного производства и принципов обеспечения качества. FDA приветствует такие предложения и разработало регуляторную стратегию их рассмотрения. Регуляторная стратегия FDA включает следующее:
В идеале принципы и инструменты РАТ следует вводить на этапе разработки. Преимущество использования этих принципов и инструментов в ходе разработки заключается в создании возможности совершенствования определяемой теоретической модели для определения нормативных спецификаций. Приветствуется использование производителями структуры РАТ для разработки и обсуждения подходов к установлению для их продуктов нормативных спецификаций, основанных на теоретических моделях. Приведенные в этих руководящих указаниях рекомендации призваны уменьшить опасения по поводу одобрения (регистрации) или инспекций при принятии структуры РАТ.
В процессе внедрения структуры РАТ у производителей может возникнуть желание оценить пригодность какого-либо инструмента РАТ на экспериментальном и/или производственном оборудовании или процессах. Например, при оценке экспериментальных анализаторов процесса возле линии или в линии рекомендуется проводить анализ рисков по качеству продукта до их установки. Это можно осуществить в рамках системы качества предприятия без предварительного уведомления FDA. Собранные с использованием экспериментального инструмента данные следует считать исследовательскими. Если исследование проводится на производственных мощностях, оно должно быть в рамках собственной системы качества предприятия.
При использовании новых инструментов измерения, таких как анализаторы процесса, возле линии или в линии могут наблюдаться некоторые тенденции в данных, присущие приемлемому в настоящее время процессу. Производителям следует провести научную оценку этих данных, чтобы определить, влияют ли такие тенденции на качество и внедрение РАТ и если влияют, то каким образом. FDA не намеревается инспектировать исследовательские данные по существующему продукту с целью оценки пригодности экспериментального анализатора процесса или иных инструментов РАТ. При очередной инспекции производственного процесса компании, в которой инструмент РАТ включен с исследовательской целью, FDA будет исходить из действующих регуляторных стандартов (например, результатов анализа, полученных одобренными или приемлемыми в настоящее время регуляторными методами). Любое решение FDA относительно инспектирования исследовательских данных будет основываться на исключительных ситуациях, аналогичных описанным в разделе 130.300 «Политики надзора за нормативным соответствием».[2]
[1] См. Руководящие указания для персонала FDA и отрасли «Общие принципы валидации программного обеспечения»
[2] FDA/ORA Compliance Policy Guide, Sec. 130.300, Доступ FDA к результатам аудитов и инспекций программ обеспечения качества (CPG 7151.02).
Проект компании ВИАЛЕК