Инспекционная практика © 2024 
Проект компании ВИАЛЕК
Проект компании ВИАЛЕКДля завершения расследования ОКК следует проанализировать результаты, определить качество серии и принять решение о выпуске. При этом следует действовать по СОПам. Если серия забракована, дальнейшие испытания с целью определения причины проблемы для принятия корректирующих мер ничем не ограничиваются.
А. Интерпретация результатов расследования
За интерпретацию результатов расследования отвечает ОКК. Первоначальный результат, выходящий за пределы спецификации (OOS) не обязательно означает, что серия не прошла испытания и должна быть забракована. Следует расследовать результат, выходящий за пределы спецификации (OOS) и интерпретировать результаты расследования, включая результаты повторных испытаний, чтобы оценить серию и принять решение о ее выпуске или забраковке (§211.165).
Если в ходе расследования была установлена причина, и сомнительный результат был признан недействительным, этот результат не следует учитывать при оценке качества серии (партии). Отдельный результат испытаний может быть признан недействительным, только если отмечено и документировано имевшее место при испытаниях событие, которое можно обоснованно считать причиной результата, выходящего за пределы спецификации (OOS).
Если расследование указывает на то, что результат, выходящий за пределы спецификации (OOS) вызван фактором, влияющим на качество серии (т.е., результат, выходящий за пределы спецификации (OOS) подтверждается), этот результат следует использовать при оценке качества серии или партии. Подтвержденный результат, выходящий за пределы спецификации (OOS) указывает на несоответствие серии установленным стандартам или спецификациям и должен приводить к забраковке серии в соответствии с § 211.165(f) и принятию решения о ее дальнейшей судьбе. В случае неопределенного результата расследования, то есть, когда расследование (1) не установило причину результата, выходящего за пределы спецификации (OOS) и (2) не подтвердило результат, выходящий за пределы спецификации (OOS), результат, выходящий за пределы спецификации (OOS) следует в полной мере учитывать при принятии решения о судьбе серии или партии.
В первом случае (результат, выходящий за пределы спецификации (OOS) подтвержден) расследование из расследования результата, выходящего за пределы спецификации (OOS) становится расследованием некачественной серии, которое должно распространяться на другие серии или продукты, которые могут быть затронуты этой проблемой (§211.192).
Во втором случае (неопределенность) ОКК все же может в итоге решить выпустить серию. Например, фирма может рассмотреть возможность выпуска продукта в следующей ситуации:
Допустимый диапазон количественного определения для препарата составляет от 90,0 до 110,0%. Первоначальный результат, выходящий за пределы спецификации (OOS) – 89,5%. При повторном испытании препаратов образца из исходного образца получены следующие результаты: 99,0; 98,9; 99,0; 99,1; 98,8; 99,1 и 99,0%. Всестороннее лабораторное расследование (этап 1) не выявило лабораторных ошибок. Анализ событий, имевших место во время изготовления серии, не выявил отклонений или признаков необычных вариация процесса.[1] Анализ процесса производства и ретроспективы по продукту демонстрирует устойчивость процесса. Семь удовлетворительных результатов повторных испытаний находятся в известных пределах вариабельности использованного метода. Результаты по серии по данным внутрипроцессного мониторинга, испытаний на однородность содержимого, растворимость и других испытаний согласуются с удовлетворительными результатами повторных испытаний. После всестороннего расследования фирма может заключить, что первоначальный результат, выходящий за пределы спецификации (OOS) не отражает истинного качества серии.
Следует отметить, что в описанном сценарии исходное, всестороннее лабораторное расследование не установило никакой выявляемой причины. Однако, если в результате дальнейшего расследования, тем не менее, будет сделан вывод о том, что причина результата, выходящего за пределы спецификации (OOS) не связана с процессом производства, важно, чтобы в ответ на это нетипичное невыявление лабораторного отклонения расследование включало последующие мероприятия и тщательное рассмотрение, чтобы предотвратить повторение лабораторной ошибки (-ок), которая могла привести к результату, выходящему за пределы спецификации (OOS).
Как видно из вышеприведенного примера, любое решение о выпуске серии, несмотря на первоначальный результат, выходящий за пределы спецификации (OOS), который не был признан недействительным, следует принимать только после того, как полное расследование показало, что результат, выходящий за пределы спецификации (OOS) не отражает качество серии. При принятии такого решения ОКК всегда следует действовать с наименьшим риском.
Если процедура испытания предусматривает проведение нескольких измерений (для получения одного учитываемого результата), и некоторые единичные результаты не соответствуют спецификации, а некоторые соответствуют, и все они находятся в пределах вариабельности метода, нельзя утверждать, что истинный показатель образца с большей вероятностью отражает удовлетворительные результаты, а не результат, выходящий за пределы спецификации (OOS). Поэтому фирме следует поступать с максимальной осторожностью и считать учитываемое среднее значение? этих величин как результат, выходящий за пределы спецификации (OOS), даже если это среднее находится в пределах спецификации. Этот подход соответствует изложенному в Общих замечаниях Фармакопеи США принципу, гласящему, что включенное в фармакопею изделие должно соответствовать фармакопейному стандарту при каждом проведении испытания в соответствии с фармакопеей.[2]
Низкий, но находящийся в специфицированных пределах результат количественного определения также должен вызывать вопросы. Одной из причин такого результата может быть неправильное приготовление (составление) серии. Серии должны составляться так, чтобы содержание действующего вещества было не менее 100% от заявленного на этикетке или предписанного количества (§211.101 (a)). В такой ситуации также следует проявлять осторожность при принятии решения о выпуске или забраковке, хотя результат анализа соответствует спецификации.
Как и в случае любых анализов, проводимых для оценки качества препарата, следует сохранять все записи, относящиеся к результату, выходящему за пределы спецификации (OOS). Необходимо регистрировать все данные всех анализов, проведенных для обеспечения соответствия установленным спецификациям и стандартам (§211.194).
Для препаратов, являющихся предметом одобренных заявок на регистрацию нового лекарственного средства по полной или сокращенной процедуре, установлено требование об экстренном, в течение 3 дней, уведомлении о любом несоответствии поступившей в обращение серии установленным в заявке спецификациям (21 CFR 314.81(b)(1)(ii)). Результаты, выходящие за пределы спецификации (OOS) по этим препаратам считаются одним из видов «информации относительно несоответствия», описанной в этом требовании. Если в течение 3 дней не будет установлено, что результат, выходящий за пределы спецификации (OOS) по поступившей в обращение серии является недействительным, следует направить первичное экстренное уведомление. По завершении расследования OOS следует направить последующее уведомление.
[1] Например, при оценке вариаций процесса определяется, были ли соблюдены установленные контрольные пределы по оборудованию, помещениям и процессу.
[2] См. USP 29, Общие замечания, «Результаты испытаний, статистика и стандарты» (General Notices, «Test Results, Statistics, and Standards.”)
Проект компании ВИАЛЕК