Инспекционная практика © 2024 
Проект компании ВИАЛЕК
Проект компании ВИАЛЕКЕсли в ходе первоначальной оценки не установлено, что результат, выходящий за пределы спецификации (OOS) вызван лабораторной ошибкой и результаты испытаний выглядят правильными, следует провести полномасштабное расследование результата, выходящего за пределы спецификации (OOS) по заранее установленной процедуре. Это расследование может заключаться в анализе производственного процесса и/или дополнительной лабораторной работе. Задача такого расследования должна заключаться в установлении первопричины результата, выходящего за пределы спецификации (OOS) и принятии соответствующих корректирующих и предупреждающих действий.[1] Следует, чтобы полномасштабное расследование включало рассмотрение процедур производства и отбора проб, также оно часто включает дополнительные лабораторные испытания. К таким расследованиям нужно относиться как к приоритетным. К элементам этой фазы относится оценка влияния результатов, выходящих за пределы спецификации (OOS) на уже выпущенные серии.
Расследование следует проводить силами ОКК с привлечением всех других возможно задействованных подразделений, включая Производство, Отдел разработки процессов, Техническую и Инженерную службы. Если производство удалено (например, осуществляется контрактером или ведется на нескольких производственных площадках), следует привлекать к расследованию все потенциально причастные площадки. Необходимо выявить и расследовать другие потенциальные проблемы.
Для определения возможной причины результатов, выходящего за пределы спецификации (OOS) следует полностью проанализировать записи и документацию по производственному процессу.
Полномасштабное расследование результатов, выходящих за пределы спецификации (OOS) включало своевременный, всесторонний и хорошо документированный анализ (рассмотрение). Следует, чтобы письменные записи по анализу включали следующую информацию:
Если на этой стадии расследования подтверждается результат, выходящий за пределы спецификации (OOS) и успешно устанавливается его первопричина, расследование OOS может быть прекращено, а продукция признана несоответствующей. Однако расследование сбоя, который затрагивает другие серии или продукты, которые могли быть связаны с этим конкретным сбоем, должно быть завершено (§211.192). Если какой-либо продукт был переработан после дополнительных испытаний, следует, чтобы расследование включало комментарии и подписи соответствующих сотрудников производства и отдела контроля качества.
Результаты, выходящие за пределы спецификации (OOS) могут указывать на недостаток разработки продукта или процесса. Например, недостаточная устойчивость при составлении продукта, неадекватные характеристику или контроль сырья, сильная изменчивость, вызванная одной или несколькими производственными операциями или совокупность этих факторов могут быть причиной нестабильного качества продукта. В таких случаях важно провести повторную разработку продукта или процесса, чтобы обеспечить воспроизводимое качество продукта.[2]
В. Дополнительные лабораторные испытания
Полномасштабное расследование результата, выходящего за пределы спецификации (OOS) может включать дополнительные лабораторные испытания. На лабораторной фазе расследования могут использоваться различные подходы, включая (1) повторное испытание части исходной пробы и (2) повторный отбор пробы.
В ходе расследования может проводиться повторное испытание исходной пробы. Пробу для повторного испытания следует отбирать из того же однородного материала, который был изначально взят из серии, испытан и дал результат, выходящий за пределы спецификации (OOS). Так, в случае жидкого препарата – из использовавшейся для первого анализа первичной упаковки или объединенной пробы, в случае твердой формы – из того же объединенного образца, который готовился для первого испытания.
К ситуациям, в которых целесообразны повторные испытания, относятся расследование неполадок в работе приборов или выявление возможных проблем в работе с образцом, например, при подозрении на ошибку при разведении. Решение о повторе испытания должно быть основанным на задачах испытаний и научно обоснованным. Часто бывает важно, чтобы заранее определенный план повторных испытаний предусматривал проведение повторных испытаний другим аналитиком, а не тем, кто проводил первые анализы. Второй, проводящий повторные испытания аналитик должен быть не менее опытным и квалифицированным, чем первый.
Правила сGMP требуют принятия спецификаций, стандартов, планов отбора проб, процедур испытаний и иных лабораторных механизмов контроля (§211.160).
В ходе инспекций FDA обнаружило, что стратегия некоторых компаний заключается в многократном повторении испытаний до получения удовлетворительного результата, после чего результат, выходящий за пределы спецификации (OOS) игнорируются без научного обоснования. Эта практика «испытания до соответствия» является ненаучной и неприемлемой с точки зрения сGMP. Следует заранее в письменной стандартной операционной процедуре (СОП) установить максимальное число повторных испытаний образца. Число повторов может быть разным в зависимости от вариабельности конкретного метода, но оно должно основываться на научных принципах. Число повторных испытаний не следует менять в зависимости от полученных результатов. В заранее определенных внутренних процедурах повторных испытаний следует указывать момент прекращения повторных испытаний и оценки серии. Если в этот момент результаты неудовлетворительны, серия считается сомнительной и должна быть забракована или приостановлена до дальнейшего расследования (§211.165(f)). Любые отступления от этой СОП должны быть редкими и делаться в соответствии с § 211.160(a), который гласит, что любые отклонения от письменных спецификаций, планов отбора проб, процедур испытаний или иных лабораторных механизмов контроля подлежат регистрации и обоснованию. В таких случаях до начала повторных испытаний следует подготовить протокол (подлежащий одобрению ОКК), описывающий планируемые дополнительные испытания и то, как научно и/или технически будут обрабатываться данные.
В случае однозначно установленной лабораторной ошибки результаты повторных испытаний заменяют результаты первоначальных испытаний. Однако следует сохранить все исходные данные и зафиксировать объяснение. Это объяснение должно быть подписано и датировано причастными лицами, оно должно содержать обсуждение ошибки и комментарии руководителя. (Более подробно о лабораторном расследовании см. в разделе III данных руководящих указаний.)
Если не было выявлено лабораторных ошибок или ошибок в расчетах при первичных испытаниях, научная база для признания результатов, выходящих за пределы спецификации (OOS) недействительными и их замены удовлетворительными результатами повторных испытаний отсутствует. Все результаты испытаний как удовлетворительные, так и сомнительные, следует внести в отчет[3] и учитывать при принятии решения о выпуске серии.
В то время, как в случае повторного исследования речь идет об анализе исходного однородного образца, повторный отбор проб предполагает анализ материала либо из дополнительных единиц продукции, взятых при первоначальном отборе проб, либо, при необходимости, из вновь отобранного из серии образца.
Следует, чтобы объем исходно отбираемой из серии пробы был достаточно большим для проведения дополнительного исследования в случае получения результата, выходящего за пределы спецификации (OOS). Однако в некоторых ситуациях может оказаться уместным взятие из серии новой пробы. Механизмы контроля при исследовании дополнительных образцов должны соответствовать заранее определенным процедурам и стратегиям отбора проб (§ 211.165(c)).
После оценки всех данных расследование может придти к выводу, что исходный образец был подготовлен неправильно и, следовательно, не отражал качество серии (§211.160(b)(3)). На неправильную подготовку образца может указывать, например, большой разброс результатов при анализе нескольких аликвот исходного составного образца (после того как установлено, что не было ошибки при проведении анализа). Повторный отбор пробы следует проводить теми же квалифицированными, валидированными методами, что и первоначально. Однако, если расследование установит неадекватность самого исходного метода отбора проб, необходимо разработать, задокументировать, рассмотреть и провести через утверждение ОКК новый, правильный метод отбора проб (§§ 211.160 and 211.165(c)).
При учете и интерпретации результатов испытаний используются (1) усреднение и (2) исследование выбросов.
При исходном испытании и при расследовании результатов, выходящих за пределы спецификации (OOS) использование усреднения данных испытаний может быть как правомерным, так и неправомерным.
а. Правомерное использование
Усреднение данных может быть обоснованным, но его использование зависит от образца и его назначения. Например, оптическое вращение образца определяется путем усреднения нескольких отдельных измерений, и именно это среднее указывается как результат испытания. Если образец может считаться однородным, (т.е. единичный препарат образца готовится так, чтобы обеспечить однородность), использование средних значений? может дать более правильный результат. В случае микробиологических анализов Фармакопея США предпочитает использование средних, поскольку биологической тест-системе присуща вариабельность.
Следует отметить, что результат испытания может состоять из определенного числа повторов, по которым определяется результат. Например, результат ВЭЖХ может определяться путем усреднения пиков, полученных при ряде последовательных, повторных вколов одного и того же препарата (обычно 2 или 3). Результат определения вычисляется как средний пик. Это определение считается одним испытанием и одним результатом. Это не то же самое, что анализ разных частей серии с целью определения вариабельности внутри серии или несколько полных анализов одного и того же однородного образца. Использование повторов для получения одного учитываемого[4] результата и конкретное число повторов следует специфицировать в письменных, утверждаемых методиках испытаний. Также в методике следует указать допустимые пределы вариабельности при повторах. При неожиданном разбросе повторных определений следует предпринять корректирующие действия в соответствии с § 211.160(b)(4). Если допустимые пределы вариабельности превышаются, результаты испытаний использовать не следует.
В некоторых случаях методика испытаний предполагает серию полных испытаний (полных прогонов процедуры испытаний), например, количественных определений. Может быть, уместно указать в методике испытания, что среднее значение? этих нескольких определений считается одним испытанием и одним учитываемым результатом. В этом случае допустимые пределы вариабельности результатов отдельных определений должны быть основаны на известной вариабельности метода, и их также следует указать в методике испытания. Совокупность результатов анализов, выходящую за эти пределы, использовать не следует.
Такое правомерное усреднение данных испытаний следует использовать при расследовании OOS, только если это делалось при первоначальном испытании, давшем результат, выходящий за пределы спецификации (OOS).
Использование усреднения имеет тот недостаток, что скрывается разброс отдельных результатов. По этой причине обычно следует учитывать все индивидуальные результаты анализов как отдельные величины. Если в методике испытания предусмотрено усреднение отдельных результатов, в качестве окончательного результата испытания можно указывать один, усредненный результат. В некоторых случаях указывается статистическая характеристика вариабельности результатов. Например, при испытании на однородность содержимого дозированной лекарственной формы наряду с индивидуальными результатами указывается стандартное отклонение (или относительное стандартное отклонение).
Усреднение также может скрывать различия между разными частями серии или внутри образца (выборки). Например, усреднение неправомерно при определении однородности порошковой смеси или однородности содержимого дозированной лекарственной формы. В этих случаях испытание направлено на измерение вариабельности продукта, а информацию для такой оценки дают индивидуальные результаты.
В контексте дополнительных испытаний во время расследования OOS усреднение результата(-ов) исходного анализа, приведшего к расследованию, и результатов дополнительного повторного испытания или анализа повторно отобранного образца не уместно, потому что это усредняет вариабельность единичных результатов. Усреднение таких данных может особенно дезориентировать, если часть результатов являются OOS, а часть соответствуют спецификации. Критически важным является предоставление лабораторией всех единичных результатов для оценки и рассмотрения ОКК, который отвечает за одобрение или забраковку, например, лекарственных средств, материалов, находящихся в процессе переработки (§ 211.22).
Например, если при количественном анализе готового лекарственного средства со спецификацией 90–110% после первоначального результата, выходящего за пределы спецификации (OOS) 89% при повторных испытаниях были получены результаты 90% и 91%, средний результат составляет 90%. Хотя это среднее значение соответствует спецификации[5], результаты дополнительных испытаний также скорее подтверждают исходный результат, выходящий за пределы спецификации (OOS). Однако в другой ситуации при такой же спецификации первоначальный результат, выходящий за пределы спецификации (OOS) 80% и результатах повторных испытаний 85% и 105% среднее также составит 90%, но картина будет совершенно иной. Эти результаты не подтверждают исходный результат, выходящий за пределы спецификации (OOS), а указывают на высокую вариабельность и могут быть ненадежными. В обоих примерах для оценки качества препарата следует использовать единичные результаты, а не среднее.
В соответствии с требованиями сGMP статистически состоятельные критерии контроля качества должны включать соответствующие уровни принятия и/или забраковки (§ 211.165(d)). В редких случаях может быть получена величина, заметно отличающаяся от других величин в серии, полученных с использованием валидированного метода. Такая величина может быть квалифицирована как статистически резко выделяющееся значение. Выделяющееся значение может быть следствием отступления от прописанных методов анализа или результатом неоднородности образца. Никогда не следует предполагать, что причиной выделяющегося результата является ошибка в процедуре анализа, а не неоднородность анализируемого образца.
Анализ выделяющихся результатов – статистическая процедура идентификации в массиве экстремальных данных. Возможное применение анализа выделяющихся результатов следует определить заранее. Это необходимо включить в СОПы по интерпретации данных и тщательно документировать. СОПы должны предусматривать, какой именно анализ выделяющихся результатов должен применяться, и заранее устанавливать релевантные параметры. В СОПах следует указать минимальное число результатов, необходимое для получения статистически достоверной оценки путем указанного анализа выделяющихся результатов.
Для биологических анализов, имеющих высокую вариабельнось, анализ выделяющихся результатов может быть уместным статистическим анализом для идентификации результатов, являющихся статистически экстремальными. Фармакопея США описывает анализы выделяющихся результатов в общей главе по «Разработке и анализу биологических анализов» <111>[6]. В этих случаях выделяющиеся значения опускаются из расчетов. Фармакопея США также констатирует, что «произвольное исключение или включение явно отклоняющегося результата может быть серьезным источником необъективности… к исключению результатов исключительно на основании их относительной величины следует подходить с осторожностью» (USP <111>).
Для валидированных химических анализов с относительно небольшой дисперсностью и в случае, если испытуемый образец может считаться однородным (например, количественный анализ объединенной пробы дозированного препарата для определения дозы), анализ выделяющихся результатов является просто статистическим анализом данных, полученных при первичных и повторных испытаниях. Он не устанавливает причину экстремального результата, и поэтому не следует на его основании признавать сомнительный результат недействительным. Иногда анализ выделяющихся результатов может представлять определенную ценность для определения вероятности того, что результат, выходящий за пределы спецификации (OOS) не согласуется с набором данных, и эту информацию можно использовать как вспомогательную вместе с другими, полученными в ходе расследования, данными для оценки значимости результата.
Анализ выделяющихся результатов неприменим, когда оценивается вариабельность продукта, например, при определении однородности дозирования, растворимости или скорости высвобождения. В такой ситуации величина, воспринимаемая как резко выделяющаяся, может на самом деле быть правильным результатом анализа неоднородного продукта.
При применении этих подходов при дополнительных испытаниях, проводимых в рамках расследования результата, выходящего за пределы спецификации (OOS), лаборатория получает множество результатов. Опять-таки, критично, чтобы лаборатория предоставила все результаты испытаний для оценки и рассмотрения ОКК при принятии окончательного решения о судьбе серии. Кроме того, если проводимое сторонней лабораторией по контракту[7] расследование не установит выявляемой причины, все результаты испытаний следует довести до покупателя в сертификате анализа.
[1] Следует иметь в виду, что § 211.192 требует тщательного расследования любого несоответствия, включающего документирование выводов и последующие действия. Это требование расследования предполагает необходимость осуществления корректирующих и предупреждающих действий. Корректирующие и превентивные действия согласуются с требованиями FDA в соответствии с 21 CFR часть 820, подраздел J, в отношении медицинских устройств, а также с проектом руководства 2004 г. «Подход систем качества к правилам текущей надлежащей практики производства для фармацевтической промышленности» (Quality Systems Approach to Pharmaceutical Current Good Manufacturing Practice Regulations), которые в окончательной редакции будут представлять текущее мнение FDA по этому вопросу.
[2] Результаты, выходящие за пределы спецификации (OOS) также могут проистекать из недопустимой практики внесения в процесс производства неодобренных или невалидированных изменений.
[3] Другими словами, все данные указываются, например, в отчетах о контроле качества, записях по серии, сертификатах анализа в соответствии с §§ 211.188 и 211.192.
[4] В данном документе термин «учитываемый результат» означает окончательный результат анализа. Этот результат должным образом определяется в письменной, утверждаемой методике испытания и получается в результате однократного полного выполнения этой методики, начиная с исходного образца.
[5] При принятии решения о судьбе серии компании важно оценить, может ли низкий результат количественного анализа привести к недопустимому снижению активности до истечения установленного срока годности.
[6] Фармакопея США, изд. 29, Rockville, MD: The United States Pharmacopeial Convention, 2006.
[7] Агентство (FDA) также рекомендует предоставлять покупателю отчеты о расследовании OOS.
Проект компании ВИАЛЕК