Расследование OOS: III. РЕГИСТРАЦИЯ И ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ, ВЫХОДЯЩИХ ЗА ПРЕДЕЛЫ СПЕЦИФИКАЦИИ (OOS) — ФАЗА I: ЛАБОРАТОРНОЕ РАССЛЕДОВАНИЕ

Нормативные документы FDA требуют проведения расследования для каждого случая получения результата, выходящего за пределы спецификации (OOS) (§ 211.192).[1] Целью расследования является установление причины результата, выходящего за пределы спецификации (OOS). Следует определить, является ли результат, выходящий за пределы спецификации (OOS) следствием отклонения в ходе испытания или в процессе производства. Даже если на основании результата, выходящего за пределы спецификации (OOS) серия бракуется, необходимо определить, связан ли этот результат с другими сериями того же или других препаратов. Забраковка серии не отменяет необходимости проведения расследования. Нормативные документы требуют письменной регистрации расследования, включая его выводы и последующие действия (§211.192).

Чтобы расследование имело смысл, оно должно быть тщательным, своевременным, непредвзятым, хорошо документированным и научно обоснованным. Первый этап такого расследования должен ( включать первичную оценку правильности лабораторных данных. По возможности это следует делать до уничтожения использованных в испытании препаратов (включая объединенный или однородный источник испытывавшейся аликвоты). Таким образом можно на тех же препаратах проверить гипотезу о лабораторной ошибке или неполадках в работе приборов. Если первичная оценка показывает, что в использованном для получения данных аналитическом методе не было значимых ошибок, следует предпринять полномасштабное расследование результата, выходящего за пределы спецификации (OOS). В случае контрактной лаборатории, ей следует передать свои данные, результаты и подтверждающие документы Отделу контроля качества (ОКК) производителя лекарственных средств, которому затем следует инициировать полномасштабное расследование результата, выходящего за пределы спецификации (OOS).

А.        Ответственность аналитика

Первичную ответственность за получение правильных результатов лабораторных испытаний несёт аналитик, проводящий испытание. Аналитику следует знать потенциальные проблемы, которые могут возникнуть при испытаниях, и отслеживать проблемы, могущие привести к неправильным результатам.

В соответствии с требованиями § 211.160 (b)(4) cGMP аналитику следует убедиться в том, что используются только соответствующие установленным техническим характеристикам приборы и что все приборы должным образом откалиброваны.

Некоторые аналитические методы имеют требования к пригодности системы, и не следует использовать не соответствующие этим требованиям системы. Например, в хроматографических системах для измерения дрейфа, шума и воспроизводимости на протяжении циклов хроматографии может с определенными интервалами вкалываться раствор стандарта. Если ответ на стандарт указывает на неправильное функционирование системы, все полученные в сомнительный период данные следует должным образом идентифицировать и не использовать. Необходимо установить причину неполадок и, если возможно, устранить ее до принятия решения об использовании данных, полученных до сомнительного периода.

Прежде чем уничтожать испытуемые образцы и стандарты, аналитикам следует проверять результаты испытаний на соответствие спецификациям. При получении неожиданных результатов без очевидного объяснения, испытуемые образцы нужно сохранить, если они стабильны, и аналитику следует проинформировать своего руководителя. Оценку правильности результатов следует начинать незамедлительно.

Если ошибки очевидны, например, пролитие или неполный перенос образца, аналитику необходимо немедленно задокументировать произошедшее. Аналитикам не следует осознанно продолжать анализ, который, как ожидается, позже будет признан недействительным по выявляемой причине (т.е., не следует завершать анализы с единственной целью посмотреть, какие результаты могут быть получены, если известно об очевидных ошибках).

В.        Обязанности руководителя лаборатории

При выявлении результата, выходящего за пределы спецификации (OOS) руководителю следует провести объективную и своевременную оценку. Не нужно заранее делать предположений о причине результата, выходящего за пределы спецификации (OOS). Необходимо незамедлительно оценить данные, чтобы выяснить, могут ли результаты объясняться лабораторной ошибкой или же указывать на проблемы в процессе производства. Незамедлительная оценка может включать повторное рассмотрение реальных растворов, испытуемых единиц и лабораторной посуды, использованной для первоначальных измерений и препаратов, что может добавить правдоподобия гипотезе о лабораторной ошибке.

В рамках своей оценки руководителю лаборатории следует предпринять следующее:

1. Обсудите метод испытания с аналитиком; убедитесь, что он знает и правильно выполняет процедуру.
2. Изучите полученные при анализе первичные данные, включая хроматограммы и спектры, и идентифицируйте аномальную или сомнительную информацию.
3. Проверьте, что расчеты, использованные для преобразования первичных данных в конечные результаты испытания, научно обоснованны, уместны и правильны; также определите, не вносились ли в автоматизированные методы расчета неодобренные или невалидированные изменения.
4. Проверьте функционирование приборов.
5. Убедитесь, что были использованы правильные стандарты, растворители, реактивы и иные растворы, и что они соответствовали спецификациям контроля качества.
6. Оцените работу метода испытания, чтобы убедиться, что он работает в соответствии со стандартом, ожидаемым на основании данных валидации метода и ретроспективных данных.
7. Подробно задокументируйте и сохраните записи по этой лабораторной оценке.

Установление причин результата, выходящего за пределы спецификации (OOS) сильно облегчается оперативным исследованием сохраненных образцов препарата. Следует проверить гипотезы о том, что могло случиться (например, ошибка при разведении, неполадки прибора). В рамках лабораторного расследования следует провести исследование сохраненных растворов.

Примеры:

• При подозрении на преходящие неполадки в работе оборудования в рамках расследования можно повторно вколоть растворы. Такие гипотезы доказать трудно. Однако повторные вколы могут дать убедительные доказательства того, что причиной проблемы является прибор, а не образец или его подготовка.
• При испытании некоторых специфичных лекарственных форм, которые не разрушаются во время испытания, на скорость высвобождения исследованием исходно использованной для анализа единицы иногда можно определить, не была ли она повреждена при манипуляциях в лаборатории таким образом, что это повлияло на ее поведение. Такое повреждение указывает на недействительность результата, выходящего за пределы спецификации (OOS) и на необходимость повторного испытания.
• Если возможно, можно провести дальнейшее экстрагирование лекарственной формы, чтобы определить, была ли она полностью экстрагирована во время исходного анализа. Неполная экстракция может сделать результаты испытания недействительными и должна вызвать вопросы к валидации метода испытания.

Важно полностью документировать каждый этап расследования. Руководству лаборатории следует выяснить не только достоверность конкретного полученного результата измерения, но и то, какое значение эти результаты, выходящие за пределы спецификации (OOS) имеют для лабораторной программы обеспечения качества. Руководству лаборатории следует уделять особое внимание развивающимся тенденциям. Топ-менеджерам компании следует в рамках эффективной системы качества осуществлять мониторинг таких тенденций и не оставлять без внимания области, в которых имеются проблемы.

Лабораторные ошибки должны быть относительно редкими. Частые ошибки указывают на проблему, причиной которой может быть недостаточное обучение аналитиков, плохое обслуживание или неправильная калибровка оборудования или небрежная работа. В каждом случае обнаружения лабораторной ошибки предприятию следует определить ее источник и предпринять корректирующие действия, для исключения ее повторения. Для обеспечения полного соблюдения требований сGMP производителю также следует адекватно документировать корректирующие действия.

Обобщая, отметим, что при наличии явных свидетельств лабораторной ошибки результаты лабораторного испытания следует считать недействительными. Если доказательства лабораторной ошибки остаются неявными, предприятию-производителю следует провести полномасштабное расследование, чтобы установить, что привело к неожиданным результатам. Не следует без проведения и документирования расследования предполагать, что результаты, выходящие за пределы спецификации (OOS) объясняются ошибкой при анализе. Необходимо полностью документировать как первоначальную лабораторную оценку, так и последующий ход расследования результатов, выходящих за пределы спецификации (OOS).

[1] Хотя предметом данного документа являются результат, выходящий за пределы спецификации (OOS), большая его часть может быть полезна для рассмотрения результатов, которые выпадают из тенденции (тренда).