VI. ПРОВЕРКА ПРОИЗВОДСТВЕННЫХ КРИТЕРИЕВ

Прежде чем устанавливать критерии и контроли для повседневного производства, следует завершить процедуры оценки однородности порошковой смеси и корреляции разработки стратифицированного отбора проб незавершенных единиц дозирования. Мы также рекомендуем оценить нормальность и RSD от результатов разработанного стратифицированного отбора проб незавершенных единиц дозирования и их испытаний. Величину RSD следует использовать для классификации результатов испытаний либо как «явно приемлемых» (RSD ≤4,0%), «на грани допустимости» (RSD ≤4,0%) или «недопустимых» для демонстрации однородности серии (RSD >6,0%). Эти процедуры рассматриваются в нижеследующих разделах.

А. Отбор проб и анализ единиц в процессе дозирования

Мы рекомендуем следующие этапы :

• Тщательно определите точки отбора проб незавершенных единиц дозирования по всему процессу таблетирования или наполнения капсул. Точки отбора проб должны также включать существенные технологические события, такие как смена или заполнение бункера или остановка машины, а также начало и конец таблетирования или наполнения капсул.[1] Число точек должно быть не менее 20, из точки берется по 7 проб, т.е., всего не менее 140 проб. Сюда входят точки периодического отбора проб и точки существенных событий.
• Из каждой точки отбора проб возьмите не менее 7 незавершенных единиц дозирования.
• Количественно проанализируйте не менее 3 из 7 образцов и внесите в результаты поправку на массу. (Следует специфицировать и обосновать число образцов для конкретного продукта и процесса.)
• Проведите анализ данных стратифицированного отбора проб единиц дозирования, чтобы продемонстрировать нормальное распределение действующего вещества в серии. При признаках тенденций, бимодального (двухвершинного) или иных форм распределения, отличающихся от нормального, следует провести расследование. Если эти проявления существенно влияют на вашу способность гарантировать однородность серии, их следует скорректировать.
• Подготовьте отчет анализа. В резюме наряду с описанием нормальности серии следует включать результаты возможного расследования. Приложите отчет к заявке, как описано в разделе VIII данного руководства.

В дополнение к этому анализу нормальности серии мы рекомендуем классифицировать результаты испытаний как «явно приемлемые» или «на грани допустимого» по следующей процедуре:

В. Критерии для отнесения к «явно приемлемым»

Сравните результаты испытаний каждой отдельной серии со следующими критериями:

• Для каждого отдельного результата (для каждой серии n ≥ 60) RSD ≤ 4,0%.
• Среднее по каждой точке среднее находится в диапазоне от 90,0% до 110,0% от целевой дозы.
• Все отдельные результаты находятся в диапазоне от 75,0% до 125,0% от заданной дозы.

Если результаты испытаний соответствуют этим критериям, они считаются «явно приемлемыми», и можно начинать испытания регулярных производственных серий, используя описанный в разделе VII метод стандартной проверки. Если результаты не соответствуют этим критериям, мы рекомендуем сравнить результаты с приведенными ниже критериями продукта «на грани допустимого».

С. Критерии для отнесения к категории «на грани допустимого»

Если результаты испытаний единиц дозирования не соответствуют критериям «явно приемлемых», следует провести количественный анализ оставшихся единиц дозирования (все 7 единиц на точку) и сравнить результаты со следующими критериями:

• Для каждого отдельного результата (для каждой серии n ≥ 140) RSD ≤ 6,0%.
• Среднее по каждой точке среднее находится в диапазоне от 90,0% до 110,0% от заданной дозы.
• Все отдельные результаты находятся в диапазоне от 75,0% до 125,0% от заданной дозы.

Если результаты испытаний соответствуют этим критериям, они находятся «на грани допустимого». Если образцы не соответствуют этим критериям, мы рекомендуем расследовать несоответствие, установить обоснованные причины, устранить недостатки и повторить процедуры оценки однородности порошковой смеси, корреляции отбора проб незавершенных единиц дозирования и определения исходных критериев. В данном руководстве не рассматривается вопрос о дальнейшей судьбе серий, не соответствующих критериям «на грани допустимого».

D. Точки отбора проб при регулярном производстве

Мы рекомендуем подготовить резюме анализа данных, полученных при оценке порошковой смеси и стратифицированных проб. На основании анализа данных следует установить точки стратифицированного отбора проб при регулярном производстве, учитывая существенные технологические события и их влияние на показатели качества незавершенных и готовых единиц дозирования. Следует идентифицировать не менее 10 точек отбора проб во время наполнения капсул или прессования таблеток, чтобы они представляли всю регулярную производственную серию.

[1] Начальные и конечные образцы отбираются из единиц дозирования, которые в обычной ситуации включаются в серию.