IV. РЕКОМЕНДАЦИИ

В последующих разделах мы приводим общие положения, относящиеся к валидации технологического процесса, рекомендуемые этапы валидации процесса, а также мероприятия специфичные для каждого из этапов жизненного цикла препарата.

A. Общие соображения по вопросам валидации процесса

Надлежащее управление проектами, сбор и фиксация научных сведений на всех этапах жизненного цикла препарата, сделают программу валидации процесса более действенной и эффективной. Подходы, описанные ниже, призваны обеспечить унификацию сбора и оценки информации о процессе и упростить доступ к ней на более поздних стадиях жизненного цикла препарата.

  • Мы рекомендуем интегрированный командный подход[1] к валидации процесса, включающий в себя специализированные знания из различных дисциплин (таких как технология промышленных процессов, промышленная фармация, аналитическая химия, микробиология, статистика, производство и обеспечение качества). Проектное планирование и полная поддержка высшего руководства — вот залог успеха.
  • На этапах жизненного цикла препарата могут быть инициированы различные исследования с целью выявления, отслеживания, корреляции или подтверждения информации о препарате и процессе. Все исследования необходимо планировать и проводить в соответствии с рациональными научными принципами, надлежащим образом документировать и утверждать в соответствии с процедурой, установленной для данного этапа жизненного цикла.
  • В этих РУ термины «характеристика»(«-ки») (например, качественные характеристики, характеристики препарата, компонента) и «параметр(ы)» (к примеру, параметры процесса, операции, оборудования) не принадлежат к категории критичности. Жизненный цикл как метод валидации технологического процесса подразумевает принятие решений с учетом факторов риска на протяжении всего жизненного цикла; в этой связи более продуктивно рассматривать категорию критичности не как бинарное состояние, а как континуум. Оценка всех параметров и характеристик должна проводиться с учетом той роли, которую они играют в технологическом процессе, и их влияния на препарат или полупродукты; с появлением новой информации необходимо вновь проводить такой анализ. Уровень контроля данных параметров и характеристик должен соответствовать уровню риска, который они несут для технологического процесса и его результатов. Иными словами, чем выше риск, связанный с определенными характеристиками или параметрами, тем более строгим должен быть контроль. Понимая возможные расхождения в терминологии, FDA ожидает от каждого производителя предоставление сведений о значении и коннотациях используемых им терминов и категорий.
  • Многие препараты поставляются одним поставщиком или требуют сложного технологического процесса. Цель валидации процесса состоит в том, чтобы добиться гомогенности препаратов внутри одной серии и однородности препаратов из разных серий. Валидация обеспечивает достаточную защиту от вариабельности технологического процесса, которая может сказаться на результатах производства, вызвать проблемы при осуществлении поставок и негативно отразиться на здоровье населения.

B. Этап 1 – Проектирование процесса

Проектирование процесса представляет собой деятельность по определению коммерческого производственного процесса, который будет отражен в производственном плане и в протоколах контроля. Цель данного этапа состоит в проектировке процесса подходящего для рутинного коммерческого производства, в ходе которого стабильно может изготавливаться продукция, отвечающая предъявляемым к ней требованиям качества.

  1. Наработка и фиксация сведений, способствующих пониманию технологического процесса

В общем и целом, первоначальные эксперименты по разработке технологического процесса необязательно проводить в соответствии с требованиями CGMP, которые обязательны для препаратов, предназначающихся для коммерческой реализации и производимых в рамках Этапа 2 (квалификация технологического процесса) и Этапа 3 (непрерывная верификация процесса). Однако их проведение должно основываться на рациональной научной методологии и принципах, обеспечивающих надлежащую практику документального оформления. Такая рекомендация соответствует ICH Q10 «Фармацевтическая система качества»[2]. Решения и обоснования, касающиеся мероприятий контроля, необходимо должным образом документировать  и периодически пересматривать с целью проверки сохранения ими практического значения или для адаптации на более поздних этапах жизненного цикла процесса и препарата.

Однако, большинство исследований по инактивации вирусов и очистки от примесей, которые зачастую проводятся в небольших лабораториях, не могут считаться начальными экспериментами при разработке технологического процесса. Исследования по вирусологии и по очистке от примесей, которые проводятся с целью анализа и оценки качества препарата, производимого в коммерческих объемах, должны контролироваться на уровне службы качества для получения гарантий научного обоснования методов и принципов, по которым проводятся эксперименты, и выводов, основанных на полученных данных.

Разработка препарата обеспечивает этап разработки технологического процесса ключевыми данными, такими как предполагаемая лекарственная форма, показатели качества и общие способы производства. Информацию о процессе, полученную на этапе разработки препарата, можно использовать и на этапе разработки процесса. Однако зачастую на данном этапе еще не известен весь спектр вариабельности входящих параметров характерных для коммерческого производства. При разработке технологического процесса необходимо учитывать функциональность и ограничения технологического оборудования, вариабельность, привносимую различными компонентами, аппаратчиками, условиями труда, а также измерительными устройствами, используемыми в условиях производства. Для оценки вариабельности, можно использовать лабораторные или экспериментальные модели, предназначенные для воспроизведения коммерческого процесса.

Разработка эффективного процесса с эффективными мероприятиями контроля зависит от понимания технологического процесса и полученных о нем сведений. Исследования по планированию эксперимента (ПЭ) могут способствовать развитию знаний, выявляющих внутренние взаимозависимости в рамках процесса, в том числе многовариабельные взаимодействия между вводными переменными (например, характеристиками компонента[3] или параметров процесса) и конечным результатом (например, полупродуктами, промежуточными соединениями и готовой продукцией). Для того чтобы свести к минимуму общее количество экспериментов в рамках исследований ПЭ, на этапе, когда получено максимум сведений, можно задействовать инструменты анализа риска. Результаты исследования ПЭ могут применяться для обоснования уровня качества входящих компонентов, параметров оборудования, а также показателей качества промежуточных соединений. Управление по пищевым продуктам и лекарственным средствам обычно не требует от производителей разработки и тестирования технологического процесса до появления сбоя.

Другие действия, такие как, например, эксперименты и демонстрации в лабораторных и экспериментальных масштабах, также помогают оценить существующую ситуацию и прогнозировать ход процесса при коммерческом производстве. Они также дают информацию, которую можно использоваться для моделирования и имитации коммерческого процесса. Компьютерное или виртуальное моделирование операций или динамических процессов могут обеспечить понимание технологического процесса и помочь избежать проблем при полномасштабном производстве. Важно понимать, в какой степени модели представляют коммерческий процесс, включая любые различия, которые могут существовать, так как это может сказаться на актуальности информации, полученной в результате такого моделирования.

Крайне важно документально оформлять все действия и исследования, дающие понимание технологического процесса. Документация должна служить основой для принятия решений по вопросам, касающимся процесса. Например, по каждой операции производителям необходимо документально оформлять проведенные исследования переменных параметров и их обоснования, определенные как существенные. Эта информация полезна как для стадии квалификации процесса, так и для этапа постоянной верификации стадий, в том числе и в тех случаях, когда результаты разработки подверглись пересмотру или когда в стратегию контроля были внесены уточнения или изменения.

  1. Разработка стратегии для контроля технологического процесса

Сведения о процессе и его понимание являются основой для выработки методологии контроля каждой отдельной операции и всего процесса в целом. Стратегии по осуществлению контроля за процессом могут разрабатываться таким образом, чтобы уменьшить вариабельность, вызванную входными параметрами, отрегулировать входные переменные в процессе производства (и тем самым уменьшить их воздействие на выходе) или сочетать оба подхода.

С целью обеспечения качества продукции усилия всех контрольных мероприятий в рамках технологического процесса направляются на устранение вариабельности. Контроль может включать в себя анализ материалов и мониторинг оборудования в ключевых точках технологического процесса (§ 211.110(c)). Принятию решений относительно вида контроля и его охвата может способствовать анализ риска, проводимый на ранних стадиях, который в дальнейшем – при накоплении опыта, связанного с процессом, – расширяется и совершенствуется.

Управление по пищевым продуктам и лекарственным средствам ожидает, что в контрольные мероприятия будут включены как исследования качества материалов, так и мониторинг состояния оборудования. Необходимо уделить особое внимание  контролю процесса по рабочим параметрам с использованием эксплуатационных пределов и межоперационного мониторинга,

(1) если свойства препарата плохо поддаются анализу из-за ограничений, связанных с процессом отбора проб или с возможностями обнаружения (к примеру, вирусная очистка и микробная контаминация), или

(2) когда промежуточные соединения и препараты невозможно точно охарактеризовать и четко определить параметры качества. Такие меры контроля отражаются в основных производственных документах и протоколах контроля качества (см. §211.186 (а) и (б) (9)).

Более продвинутые стратегии, в рамках которых может быть задействована аналитика технологического процесса (PAT), включают в себя своевременный анализ и системы регулирования настроек операционных условий, предназначенные для обеспечения стабильной результативности. Системы производства такого типа могут давать более высокую степень контроля, чем те, которые не основаны на РАТ. При применении стратегии с использованием PAT подход к квалификации процесса будет отличается от других подходов, применяемых при разработке процесса. Дополнительную информацию о процессах PAT можно найти в руководящих указаниях для промышленности, изданных FDA – «Структура инновационной фармацевтической разработки, производства и обеспечения качества» [4].

Протоколы планируемого коммерческого производства и контрольных мероприятий, в которых отражаются предельные эксплуатационные показатели и приводится полная стратегия по контролю процесса, необходимо перенести для подтверждения на следующем этапе.

C. Этап 2 – Квалификация процесса

Во время такой стадии валидации, как квалификация процесса (PQ), оценивается воспроизводимость разработанного технологического процесса в масштабах коммерческого производства. Этот этап разбивается на два уровня: (1) проектирование объекта и квалификация оборудования и инженерных систем, а также (2) квалификация эксплуатации процесса (PPQ). На Этапе 2 необходимо придерживаться процедур, согласующихся с требованиями CGMP. Следует обеспечить успешное завершение Этапа 2 до начала коммерческой дистрибуции[5]. Продукция, изготовленная в ходе данного этапа, если соответствует требованиям, может быть выпущена для дистрибуции.

  1. Проектирование конструкций, квалификация инженерных систем и оборудования

Надлежащее проектирование инженерных конструкций регламентируется требованиями части 211 (подраздел C) правил CGMP по зданиям и сооружениям. Крайне важно, чтобы работы по обеспечению надлежащего проектирования конструкций и их вводу в эксплуатацию предшествовали PPQ. В данном случае термин «квалификация» относится к действиям, предпринятым для подтверждения того, что системы инженерного обеспечения и оборудование пригодны для использования и эксплуатируются надлежащим образом. Эти действия всегда должны предшествовать изготовлению продукции в коммерческих объемах. Квалификация конструкций и оборудования обычно включает в себя следующее:

  • выбор строительных материалов для инженерных систем и оборудования, принципа работы и эксплуатационных характеристик, основываясь на том, являются ли они подходящими для их конкретного применения;
  • проверка того, что инженерные системы и оборудование, изготовлены и установлены в соответствии с разработанными спецификациями (например, изготовлены из соответствующих материалов, имеют проектные мощности и функции, а также правильно подключены и откалиброваны);
  • Проверка работоспособности системы инженерного обеспечения и оборудования в соответствии с требованиями процесса в рамках всех предполагаемых рабочих диапазонов. Такая проверка должна включать в себя проверку сложного оборудования или функционирования системы при нагрузках, сопоставимых с теми, которые ожидаются при рутинном производстве; а также выполнение действий по остановке, оперативному вмешательству и запуску, необходимость в которых может возникнуть в ходе рутинного производства. Требуется продемонстрировать работу в рамках заданных эксплуатационных диапазонов на протяжении временного интервала, необходимого для данных операций при рутинном производстве.

Квалификация инженерных систем и оборудования может проводиться по индивидуальному плану или в рамках общего плана проекта. В плане должны учитываться требования по эксплуатации; он может включать управление рисками для определения приоритетности и распределения усилий как при выполнении действий по квалификации, так и при их документальном оформлении. В плане необходимо определить

1) какие нужно провести исследования или испытания,

2) соответствующие критерии для оценки результатов,

3) сроки выполнения работ по квалификации,

4) ответственность соответствующих подразделений и службы качества и

5) порядок документального оформления и утверждения результатов квалификации.

Также в проектный план необходимо включить требования предприятия по анализу изменений. Действия по квалификации необходимо документально зафиксировать и обобщить в отчете с указанием выводов в соответствии с критериями, перечисленными в плане. Отдел контроля качества должен рассмотреть и одобрить план и отчет по квалификации (§211.22).

  1. Квалификация эксплуатации технологического процесса

Квалификация эксплуатации технологического процесса (PPQ) является вторым уровнем 2-го этапа квалификации процесса. В рамках PPQ реальные производственные помещения, инженерные сети и оборудование (которые к данному моменту уже прошли квалификацию) квалифицируют с привлечением персонала, обученного проводить полномасштабный производственный процесс и процедуры контроля, а также с использованием компонентов для изготовления коммерческих серий. В случае успеха PPQ подтвердит правильность разработки процесса и продемонстрирует, что коммерческий производственный процесс выполняется в соответствии с ожиданиями.

Успех на этом этапе знаменует собой важный этап в жизненном цикле препарата. Производитель должен успешно завершить PPQ до начала производства и коммерческой реализации лекарственного препарата.[6] Решение о начале продаж препарата необходимо подкрепить данными, полученными на сериях, соответствующих промышленным объемам производства. Данные лабораторных и экспериментальных исследований, могут предоставлять дополнительные гарантии, свидетельствующие о соответствии ожиданиям хода эксплуатации технологического процесса.

Основополагающими в методологии проведения PPQ являются надежный научный базис, общие сведения о препарате и процессе, накопленные производителем, и эффективные контрольные мероприятия. Для создания реальных производственных условий при PPQ, необходимо использовать обобщённые данные из всех соответствующих исследований (например, экспериментов, проведенных при разработке; лабораторных, экспериментальных и коммерческих серий). Для того чтобы иметь достаточное представление о процессе коммерческого производства, производителю необходимо рассмотреть последствия масштабирования. При этом, как правило, нет необходимости изучать весь спектр эксплуатационных характеристик при коммерческих объемах производства, если могут быть предоставлены гарантии с использованием данных, полученных в рамках проектировки технологического процесса. Будет полезно рассмотреть предыдущий опыт работы с подобной продукцией и похожими процессами. Кроме того, для получения надежных гарантий, мы настоятельно рекомендуем предприятиям, по возможности пользоваться объективными показателями (например, статистическими данными).

В большинстве случаев при PPQ должен иметь место более тщательный отбор проб, больше дополнительных тестов и более тщательное изучение хода процесса в сравнении с тем, как это обычно делается в рамках рутинного коммерческого производственного процесса. Уровень мониторинга и испытаний в ходе производства должен быть достаточным для подтверждения качества всей серии. При необходимости на протяжении всего этапа верификации технологического процесса должны осуществляться более тщательный контроль, тестирование и отбор проб для определения размера выборки и частотности рутинного забора проб, а также проведения мониторинга определенной продукции или технологического процесса. В перечень факторов, которые необходимо учитывать при увеличении объема выборки и периода мониторинга, могут включаться – среди прочего – объемы производства, трудоемкость технологического процесса, глубину понимания процесса, а также опыт, полученный при производстве подобных препаратов и эксплуатации сходных процессов.

Необходимо провести соответствующие лабораторные исследования для оценки возможности повторного использования некоторых материалов, таких как смолы для хроматографических колонок или молекулярные фильтры, без ущерба для качества продукции. Срок годности этих материалов следует подтвердить в соответствии с текущим протоколом PPQ в рамках коммерческого производства.

Производственный процесс, в котором используется PAT, может потребовать иного подхода к PPQ. РАТ процессы предназначены для измерения в реальном времени характеристик полупродуктов. Эти данные впоследствии применяются для своевременной регулировки систем контроля процесса таким образом, чтобы на выходе процесс обеспечивал требуемое качество материала. На этапах разработки и квалификации процесса необходимо сфокусировать внимание на системах измерения и контроля замеряемых параметров. Но при этом, цель валидации любого производственного процесса остается прежней – получение научных доказательств того, что такой процесс является воспроизводимым и обеспечивает постоянный выпуск качественной продукции.

  1. Протокол PPQ

Важную роль на данном этапе валидации процесса играет протокол, разработанный в письменном виде, в котором указываются условия производства, точки контроля, сведения о тестировании и ожидаемые результаты. Мы рекомендуем включать в протокол следующие элементы:

  • условия производства, в том числе технологические параметры, их предельные значения и исходные компоненты (сырье);
  • данные, которые необходимо получить, а также когда и каким образом они будут оценены;
  • выполняемые тесты (в ходе производства, выпуска серии, определения параметров) и критерии приемки для каждого значимого технологического этапа;
  • план отбора проб, в том числе точки отбора проб, количество проб, периодичность отбора проб для каждой операции, а также их характеристики. Количество образцов должно быть достаточным для обеспечения статистически достоверной информации о качествекак в рамках одной серии, так и между сериями. Достоверный уровень отбора может базироваться на анализе рисков, по отношению к конкретному свойству, подлежащему исследованию. На этом этапе, необходим усиленный отбор проб по сравнению с рутинным производством;
  • критерии и показатели эксплуатации процесса, позволяющие на основе научных знаний с учетом факторов риска принять решение о возможности стабильного получения в результате данного технологического процесса качественной продукции. Такой критерий должен включать:
  • описание статистических методов, используемых при анализе всех собранных данных (например, статистические методы оценки вариабельности внутри серии и между сериями);
  • положения, касающиеся рассмотрения случаев отклонения от ожидаемых условий и обработки данных, касающихся выявленных отклонений. При PPQ данные не могут исключаться из дальнейшего рассмотрения без их документального оформления и научного обоснования[7];
  • данные о проектных характеристиках помещений, квалификации оборудования и инженерных систем, об обучении и квалификации персонала, а также о проверке материалов и сырья (ингредиентов, первичной упаковки), если они не были собраны ранее;
  • статус валидации аналитических методик, используемых при измерении показателей процесса, полупродуктов и готовой продукции;
  • рассмотрение и утверждение протокола соответствующими подразделениями предприятия и службой качества.
  1. Выполнение протокола PPQ и составление отчета

Выполнение протокола PPQ нельзя начинать до того, пока протокол не будет рассмотрен и одобрен всеми соответствующими подразделениями предприятия, в том числе службой качества. Любые отклонения от протокола возможны в соответствии с установленной процедурой или положениями протокола. Такие отклонения до их реализации (§ 211.100) должны быть обоснованы и одобрены всеми соответствующими подразделениями предприятия и службой качества.

Во время выполнения протокола PPQ необходимо соблюдать технологию коммерческого изготовления продукции и рутинные процедуры (§§211.100(б) и 211.110(а)). В ходе PPQ серия должна быть изготовлена при нормальных условиях; от персонала ожидается выполнение всех действий по каждой операции технологического процесса. Нормальные условия при проведении операций подразумевают все необходимые системы (например, системы подготовки воздуха и воды очищенной), материалы, персонал, окружающую среду и производственные процедуры.

Отчет, документально фиксирующий и оценивающий соблюдение письменного протокола PPQ, должен быть подготовлен в установленные сроки после завершения работ по протоколу. В таком отчете необходимо:

  • обсудить все аспекты протокола, дав указания на них с помощью перекрестных ссылок;
  • обобщить и проанализировать собранные в соответствии с протоколом данные;
  • оценить все неожиданные результаты и дополнительные данные, не отраженные в протоколе;
  • обобщить и обсудить все производственные несоответствия, такие как отклонения, аномальные результаты испытаний или другую информацию, имеющую отношение к валидации процесса;
  • детально описать любые корректирующие действия или изменения, которые необходимо внести в действующие процедуры и механизмы контроля;
  • дать четкое заключение о том, могут ли полученные данные, подтвердить соответствие процесса условиям, заявленным в протоколе, и находится ли этот процесс под контролем. Если нет, то в отчете следует указать, какие действия необходимо предпринять, чтобы можно было дать такое заключение. Оно должно основываться на документально оформленных обоснованиях, на основании которых был утвержден процесс и произведен выпуск в коммерческое обращение серий препарата, и учитывать все собранные сведения и информацию, полученную на стадиях, начиная от разработки и заканчивая квалификацией процесса;
  • приложить все данные с оценками и одобрениями, произведенными службой качества и всеми задействованными подразделениями предприятия.

D. Этап 3 – Непрерывная верификация процесса

Целью третьего этапа валидации является непрерывное получение подтверждений того, что в ходе коммерческого производства процесс пребывает под контролем (т.е., в валидированном состоянии). Для достижения этой цели требуется определенная система (или системы) выявления незапланированных отклонений от процесса. Соблюдение требований СGMP, особенно тех, которые касаются сбора и оценки информации и данных об эффективности процесса, позволит выявить нежелательную вариабельность процесса. В ходе оценки хода процесса выявляются проблематичные аспекты и определяются меры, которые необходимо предпринять для исправления, упреждения и предотвращения проблем, чтобы технологический процесс не выходил из-под контроля (§ 211.180 (е)).

Необходимо запустить постоянно действующую программу по сбору и анализу данных о препарате и процессе, которые имеют отношение к качеству продукции (§211.180(е)). Собранные данные должны отражать соответствующие тенденции процесса и сведения о качестве исходного сырья или компонентов, полупродуктов и готовой продукции. Статистическая обработка и анализ таких данных должны проводиться специально обученным персоналом. Собранную информацию необходимо подвергать верификации с целью обеспечения адекватного контроля параметров качества на протяжении всего процесса.

Мы рекомендуем специалисту по статистике или лицам с надлежащей подготовкой, специализирующимся в статистических методах управления процессом, разработать план по сбору данных, статистические методики и процедуры, которые будут использоваться для измерения и оценки стабильности и эксплуатационной состоятельности процесса[8]. В процедурах необходимо описать, какие анализы тенденций и расчеты предполагается выполнять, а также предостеречь как от чрезмерной реакции на отдельные события, так и от неспособности выявить несанкционированные отклонения процесса. Для оценки стабильности и эксплуатационной состоятельности процесса необходимо собрать производственные данные. Их анализ должен проводиться службой качества. Если все выполнено правильно, эти усилия могут выявить вариабельность процесса и / или же указывать на возможности улучшения процесса.

При должной проработке и проектировании процесса предвосхищаются значимые источники вариабельности, возможности их обнаружения, контроля и / или наличие стратегии по смягчению их последствий, а также предусматриваются предупреждающие сигналы и пределы, при выходе за которые необходимо вмешательство в производственный процесс. Однако, процесс может столкнуться с источниками вариабельности, которые ранее не были выявлены или от которых процесс не был заранее защищен. Для выявления изменений, качественной оценки и определения основной причины, могут использоваться разные инструменты, определенные статистические и иные (более качественные) методы. Мы рекомендуем производителю по возможности применять соответствующие количественные, статистические методы. Также, тщательное исследование отклонений, зафиксированных как непосредственно в серии, так и между сериями, является частью комплексной программы непрерывной верификации процесса в соответствии с § 211.180(e).

Мы рекомендуем проводить непрерывный мониторинг и выборочный контроль параметров технологического процесса, а также показателей качества на уровне, установленном при квалификации процесса до тех пор, пока не будут получены достаточные данные для оценки значимых изменений. Такая оценка может послужить базисом для определения количества проб, необходимых для отбора, и его частотности, а также интенсивности мониторинга препарата или технологического процесса. В последствие можно провести корректировку мониторинговых мероприятий с учетом показателя статистической достоверности и репрезентативности. Периодически нужно проводить анализ вариабельности технологического процесса, а в мероприятия, проводимые в рамках мониторинга, следует вносить необходимые коррективы.

Изменения могут также быть обнаружены при своевременном рассмотрении жалоб о дефектах, показателей, выходящих за пределы спецификаций, отчетов об отклонениях процесса и о вариабельности результатов процесса, протоколов серий, документации относительно исходного сырья, а также отчетов о нежелательных (побочных) явлениях. Операторы производственных линий и персонал службы качества должны содействовать получению обратной связи о ходе процесса. Мы рекомендуем службе качества проводить периодические совещания с производственным персоналом для оценки данных, обсуждения возможных тенденций и нежелательной вариабельности процесса, а также для координирования любых корректирующих действий или последующих мероприятий.

Данные, собранные в ходе этого этапа валидации, возможно, смогут подсказать способы улучшения и / или оптимизации процесса посредством модификации некоторых его аспектов или аспектов продукции, таких как условия (диапазон и заданные значения) технологического процесса, мероприятия по его контролю, свойства компонентов или полупродуктов. Описание запланированных изменений, надлежащее обоснование изменений, план их внедрения, а также одобрение службой качества должны документально оформляться до их выполнения (§ 211.100). Изменения, в зависимости от их воздействия на качество продукции, могут потребовать дополнительной отработки и квалификации процесса[9].

Еще одним важным аспектом поддержания процесса под контролем является техобслуживание конструкций, инженерных систем и оборудования. Первоначально установленный квалификационный статус, должен поддерживаться с помощью регулярного мониторинга, технического обслуживания, а также процедур и графиков калибровки (раздел 21 CFR, часть 211, подпункты C и D). Данные по квалификации оборудования и рабочих мощностей необходимо периодически оценивать для выявления необходимости и определения периодичности повторной квалификации. Техническое обслуживание и частоту калибровки необходимо корректировать с учетом обратной связи.

[1] Эта концепция более подробно рассматривается в Руководстве FDA для промышленности «Системно-качественный подход при выполнении действующих правил Надлежащей производственной практики», с ним можно ознакомиться в Интернете по адресу http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm

[2]  С ней можно ознакомиться по такому адресу: http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm

[3] «Компонент» означает любой ингредиент [сырье], предназначенный для использования в производстве лекарственного препарата, в том числе и такое, которое может не обнаруживаться в указанном лекарственном средстве (§ 210.3 (б) (3)).

[4] Доступно по адресу http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm. Кроме этого могут быть полезными следующие справочные материалы: ASTM E2474-06 «Принятая практика разработки технологического процесса в фармацевтической промышленности с применением анализа технологического процесса» и ASTM E2476-09 «Стандартное руководство по оценке и контролю рисков, связанных с проектированием, разработкой и эксплуатацией РАТ процессов для фармацевтического производства».

[5] Как уже говорилось в разделе III настоящего Руководства, требования, касающиеся процесса валидации (в том числе и процесс квалификации), юридически закреплены в ст. 501(а)(2)(B) Закона. Согласно требованиям Управления по пищевым продуктам и лекарственным средствам процедуры по валидации процесса должны быть разработаны и исполняться (§211.100) до начала дистрибуции серии (§211.22 и 211.165).

[6] См. раздел III данного Руководства, законодательные и нормативные требования к валидации процесса.

[7] За дополнительными инструкциями относительно действий, которые необходимо предпринять в случае получения результатов, не вписывающихся в требования спецификаций, см. Руководство для промышленности, подготовленное Управлением по пищевым продуктам и лекарственным средствам, «Расследование на фармацевтическом производстве результатов, не вписывающихся в требования спецификации (OOS)». http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm070287

[8] Вот некоторые из документов, которые могут оказаться полезными: ASTM E2281-03 «Стандартная методика индексирования воспроизводимости и измерительной способности  технологического процесса», ASTM E2500-07 «Стандартное руководство по спецификациям, проектированию и верификации фармацевтического и биофармацевтического оборудования и систем» и ASTM E2709-09 «Стандартная методика демонстрации соответствия процедуре приемки серии».

[9] Некоторые изменения производственного процесса могут потребовать официального уведомления Управления до их внедрения, как это указывается в действующих правилах и руководящих указаниях по  регистрации (например, см. раздел 21 CFR, статьи  314.70 и 601.12).