Требования к валидации технологического процесса для производства лекарственных средств (готовых лекарственных препаратов и компонентов) юридически закреплены статьей 501(а)(2)(B) Закона США, в которой говорится следующее:
«Лекарственные средства … считаются фальсифицированными … если … методы, средства или контрольные операции, используемые для их производства, переработки, упаковки, или хранения не соответствуют или не проводится в соответствии с действующими требованиями Надлежащей производственной практики для обеспечения соответствия данного лекарственного средства требованиям Закона, в отношении его безопасности, подлинности и силы действия, а также заявленным или указанным показателям качества».
Правила Управления по пищевым продуктам и лекарственным средствам, которые описывают действующие положения Надлежащей производственной практики (CGMP), представлены в разделе 21 CFR, части 210 и 211.
Нормы CGMP выдвигают требования в отношении производственных процессов — они должны разрабатываться и контролироваться таким образом, чтобы обеспечивалось соответствие полупродуктов и готовых препаратов, заранее установленным качественным характеристикам, причем это необходимо делать систематически и с обеспечением высокой степени надежности. Требования к валидации процесса в целом и отдельных его этапов, регулируются частями 210 и 211 правил CGMP. Основой для валидации процесса является §211.100(а), в котором говорится о том, что необходимо иметь письменные процедуры, регламентирующие производство и контроль процесса, которые разработаны для того, чтобы гарантировать соответствие лекарственных препаратов своим заявленным или предполагаемым свойствам – подлинности, силе действия, качеству и чистоте» (выделено авторами). Данное положение требует, чтобы производители разрабатывали процесс, включая операции и мероприятия контроля, которые приведут к выпуску препарата, соответствующего всем этим показателям. Другие положения CGMP регулируют различные аспекты валидации. Например, § 211.110(а) Отбор проб и исследование полупродуктов и лекарственных препаратов, требует, чтобы процедуры контроля «… создавались с целью мониторинга производства и валидации производственных процессов, которые могут стать причиной изменения характеристик полупродуктов и лекарственных препаратов» (выделено авторами). В соответствии с данным положением для обеспечения надлежащего качества готовой продукции процедуры внутрипроизводственного контроля должны регламентировать даже хорошо продуманные процессы. Кроме того, правила CGMP, касающиеся отбора образцов, устанавливают определенные требования по валидации: образцы должны быть репрезентативными для серий, по которым проводятся аналитические исследования (§211.160(b)(3)); результативность плана отбора проб должна подтверждаться со статистической достоверностью (§211.165(с) и (d)); серия должна соответствовать параметрам, определенным в спецификации (§211.165(а)).
Кроме требований, относящихся к отбору образцов, CGMP вводит требования по разработке внутрипроизводственных спецификаций в качестве одного из аспектов валидации технологического процесса. Раздел 211.110(b) определяет два принципа, которым необходимо следовать при составлении внутрипроизводственных спецификаций. Первый принцип заключается в том, что «…внутрипроизводственные спецификации, описывающие характеристики (используемых в процессе производства материалов и лекарственных препаратов) должны быть согласованы с окончательными спецификациями лекарственных препаратов…». Таким образом, необходимо контролировать полупродукты для обеспечения соответствия готового лекарственного препарата требованиям к качеству. Второй принцип также требует, чтобы внутрипроизводственные спецификации «… разрабатывались – по возможности – на основе полученной ранее усредненной оценки качества и вариабельности процесса с применением – при необходимости – соответствующих статистических методик». Для производителей, в частности, это требование означает необходимость анализировать ход процесса и контролировать вариабельность между сериями[1].
В правилах CGMP также дается описание и характеристика действий, связанных с моделированием, разработкой и техническим обслуживанием технологического процесса. Статья 211.180(е) требует, чтобы информация и данные о качестве препарата и опыте производства периодически подвергались анализу с целью выявления обоснованной необходимости внесения изменений в процесс производства. Наличие постоянной обратной связи относительно качества продукции является важным аспектом поддержания процесса на должном уровне.
Кроме того, правила CGMP требуют, чтобы помещения, в которых производятся лекарственные препараты, имели подходящий размер, конструкцию и месторасположение, которые способствуют проведению рабочих операций должным образом (§ 211.42). Оборудование должно иметь соответствующую конструкцию, должный размер и располагаться соответствующим образом для использования по назначению (§ 211.63), калибровано. Необходимо проводить калибровку, осмотры и поверку автоматизированного, механического и электронного оборудования в соответствии с письменной программой, разработанной для обеспечения правильной эксплуатации (§ 211.68).
Таким образом, правила CGMP требуют, чтобы производственные процессы были разработаны и постоянно надежными способами контролировались с целью обеспечения соответствия заранее выработанным критериям качества готовой продукции и материалов, используемых в рамках технологического процесса.
[1]) В Федеральном реестре от 29 сентября 1978 года (Ф.Р., 43, 45013 по 45052), Управление опубликовало окончательную редакцию правил «Действующие правила Надлежащей практика производства, переработки, упаковки и хранения» (имеется в Интернете по адресу http://www.fda.gov/cder/dmpq/preamble.txt)