В Федеральном реестре от 11 мая 1987 (Ф.Н.А., раздел 52, ст. 17638), FDA обнародовало сообщение с анонсом Руководящих указаний, получивших название «Руководящие указания по общим принципам валидации процесса» (руководящие указания 1987 года)[1]. С тех пор, через систему регуляторного надзора были получены дополнительные сведения, на основании которых в рекомендации для промышленности, касающиеся указанной тематики, были внесены изменения и дополнения. Нынешняя пересмотренная редакция РУ отражает текущее видение FDA вопросов, связанных с валидацией технологического процесса; оно не идет в разрез с базовыми принципами, которые были впервые опубликованы в руководящих указаниях 1987 года. Также, данная пересмотренная редакция РУ содержит рекомендации, которые отражают некоторые целевые положения из инициатив FDA, получивших название «Фармацевтическая CGMPs для 21 Века – подход, учитывающий риски», которые выглядят особо актуальными в свете использования достижений научно-технического прогресса в фармацевтической промышленности, а также внедрения современного управления рисками, инструментов и концепций обеспечения качества[2]. Данная пересмотренная редакция РУ вводится взамен руководящих указаний 1987 года.
Управление имеет полномочия проверять и оценивать валидацию процесса, которую проводит производитель. Принципы CGMP по валидации фармацевтического производства (лекарственных средств) требуют, чтобы производство лекарственных препаратов обеспечивалось надежными гарантиями, подтверждающими соответствие всем заявленным параметрам (раздел 21 CFR, статьи 211.100 (а) и 211.110 (а)).
А. Валидация процесса и качество лекарственного средства
Эффективная валидация процесса в значительной мере способствует обеспечению качества лекарственных препаратов. Основной принцип качества заключается в том, что лекарство должно быть пригодно для применения; этот принцип включает в себя понимание того, что существуют следующие условия:
- качество, безопасность и эффективность запланированы или «встроены» в препарат;
- качество не считается подтвержденным соответствующим образом <, если это сделано> только на основании проверок и тестирования, проводимых в ходе или по окончании производственного процесса. Каждый шаг производственного процесса подлежит контролю с целью обеспечения соответствия готового препарат всем показателям качества, в том числе и заявленным в спецификации.
В. Подходы к валидации процесса
Для целей этих РУ, валидация процесса определяется как сбор и оценка данных в процессе производства продукции, предназначенной для коммерческих целей, которые на научной основе предоставляют доказательства состоятельности технологического процесса обеспечить выпуск качественной продукции. Валидация процесса включает в себя последовательность действий, которые выполняются на протяжении жизненного цикла определенного препарата и процесса его изготовления. В этих РУ операции по валидации процесса разбиты на три этапа:
- Этап 1 – Разработка процесса: в ходе этого этапа, вырабатывается процесс коммерческого производства препарата, основываясь на знаниях, полученных в ходе разработки и наращивания объемов производства,
- Этап 2 – Квалификация процесса: На этом этапе оценивается способность разработанного процесса к воспроизведению при производстве в коммерческих объемах,
- Этап 3 – Непрерывная верификация процесса: накопленные в ходе рутинного производства неизменно предоставляются подтверждения того, что процесс находится под постоянным контролем.
Эти РУ описывают операции характерные для определенного этапа, однако на практике некоторые из них могут реализовываться в несколько этапов.
Прежде чем какая-либо серия, произведенная в рамках процесса, будет отправлена на дистрибуцию для реализации потребителю, производитель должен получить надежные гарантии того, что производственный процесс будет постоянно производить АФИ и лекарственные препараты соответствующие всем критериям подлинности, дозировки, качества, чистоты и силы действия. Гарантии должны быть получены на основании объективной информации и данных, полученных по результатам лабораторных исследований, экспериментальных и/или промышленных испытаний. Информация и данные должны наглядно продемонстрировать, что процесс коммерческого производства способен обеспечивать стабильное изготовление готовой продукции надлежащего качества в условиях промышленного производства.
Успех программы валидации зависит от информации и знаний о препарате и о разработке процесса. Эти знания и понимание являются залогом того, что производственный процесс будет контролироваться таким образом, чтобы в результате получить продукцию с требуемыми качественными характеристиками. Производители должны:
- понимать, что приводит вариабельности,
- выявлять наличие и степень вариаций,
- понимать влияние, оказываемое вариабельностью на технологический процесс и — в конечном итоге – на показатели качества препарата,
- контролировать вариабельность способом сопоставимым с тем риском, который она представляет для процесса и препарата.
Каждый производитель должен оценить, имеет ли он достаточно знаний, чтобы быть уверенным в надежности производственного процесса и обосновать коммерческую реализацию препарата. Сосредоточение усилий только на квалификации без достаточного понимания производственного процесса и вытекающей их него вариабельности может привести к неадекватному обеспечению качества. После выработки и подтверждения процесса, производителям необходимо держать его под контролем на протяжении всего жизненного цикла, независимо от изменения материалов, оборудования, производственной среды, персонала и производственных процедур[3].
Для оценки состояния контроля технологического процесса производители должны реализовывать программы, направленные на сбор и анализ данных о продукции и процессе. В рамках таких программ могут быть выявлены проблемные аспекты, связанные с продукцией или с процессом ее производства, а также возможности оптимизации процесса, оценку и внедрение которых можно проводить в рамках соответствующих мероприятий на Этапах 1 и 2.
С целью постоянного улучшения технологического процесса производители, выпускающие препараты предыдущих поколений, могут воспользоваться преимуществом, которое дает наличие сведений, полученных при первичной разработке технологического процесса, проведении квалификации и производстве продукции. Для препаратов предыдущих поколений и технологических процессов по их производству внедрение рекомендаций, указанных в РУ, должно вероятнее всего начинаться с Этапа 3.
[1] Руководство 1987 года было подготовлено рабочей группы по гармонизации в составе представителей Центра по контролю над оборудованием и радиационной безопасностью (CDRH). С того момента в CDRH приняли решение ссылаться на Руководство по валидации процесса, разработанное совместно с Глобальной рабочей группой по гармонизации. Принципы и рекомендации, содержащиеся в документе «Системы управления качеством – валидация процесса», редакция 2 (можно найти в Интернете по адресу http://www.ghtf.org/sg3/sg3-final.html), также целесообразно принять во внимание при производстве лекарственных препаратов.
[2] См. «Фармацевтическая CGMPs для 21 Века – подход, учитывающий риски: второй отчет о ходе внедрения и плане реализации» на веб-странице http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/Manufacturing/QuestionsandAnswersonCurrentGoodManufacturingPracticescGMPforDrugs/ucm071836.htm
[3] Законодательные и подзаконные акты, указанные в разделе III руководящих указаний, поясняют требование о том, что методы и средства, используемые для изготовления лекарственных препаратов, должны надлежащим образом контролироваться для того, чтобы гарантировать, что подлинность, сила действия, чистота и качество лекарственных препаратов соответствуют заявленным или требуемым характеристикам.